最新临床数据：PD-1究竟多久生效，“一针”下去便可知？

PD-1抗体、PD-L1抗体等免疫检查点抑制剂，是近年来抗癌治疗领域最大的突破。这类药物治疗恶性肿瘤，有三大特征：严重不良反应发生率低（低毒）、达到影像学客观缓解的时间慢（慢热）、一旦起效疗效维持的时间长（长效），甚至可以让一小部分幸运儿实现临床治愈（患者疗效保持5年、10年甚至更久）。

截止目前，国外已经上市了3个PD-1抗体、3个PD-L1抗体；国内已经上市了5个PD-1抗体，而且价格相比于国外大幅度下降。不过，总体而言，PD-1抗体依然属于昂贵的抗癌药，而且起效慢，让不少病友和家属备受煎熬：不用吧，等于主动放弃了一次临床治愈的机会；用吧，用了三四次甚至五六次，都不一定能判断是否起效，心力交瘁。

那么，到底有没有什么靠谱的办法，可以在用药后最快速度判断是否起效呢？目前，国内外有一些相关研究，咚咚给大家分享一下。注意，由于临床数据有限，仅供专业人士参考和解读。

 

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石破天惊：新辅助PD-1一针即起效

血液指标或可预判疗效

2019年3月，《自然医学》杂志发表了宾夕法尼亚大学的Tara C. Mitchell教授领衔的一项新辅助PD-1抗体临床试验：针对局部晚期恶性黑色瘤患者，先接受一次PD-1抗体治疗，3周后安排手术治疗，手术后3周左右接受辅助的PD-1抗体治疗。一共有29名患者入组了这项临床研究。结果显示：

① 虽然在手术前只接受了一次PD-1抗体治疗，但是手术后用金标准病理检查来判断，27名疗效可精确评价的患者中，有5名患者肿瘤已经完全被消灭，3名患者肿瘤残留小于10%。也就是说，只接受一针PD-1抗体治疗，已经让30%的患者明显起效。这是一次用实际案例证明，对于一部分敏感人群，免疫治疗的疗效是惊人的，甚至其实一针就可以搞定了。当然，对于那些一针没有搞定的病人，也不用慌张，毕竟后续还安排了手术，手术后还安排了PD-1抗体巩固治疗。截止目前，随访时间超过3年，有超过60%的病人依然是无病状态，非常好的疗效。

 

 

② 这项研究再次深入分析了PD-1抗体抗癌的机制，PD-1抗体新辅助治疗起效的关键是外周血及肿瘤组织中预存的肿瘤特异性淋巴细胞大量扩增并迁移到肿瘤病灶，从而发挥抗癌作用。这项推论，可以从淋巴细胞上PD-1、CTLA-4、TIM-3等分子标志物的表达，增殖能力代表性标志Ki-67指数的升高，以及肿瘤组织中淋巴细胞，也就是TIL的增多，来形象而客观地反应出来。

 

 

③ 该研究团队，还开发出一套超早期预测PD-1疗效的血液检测的办法。通过检测PD-1治疗前和治疗后1-3周，外周血中CD8阳性T细胞中，Ki67阳性细胞的比例变化，可以预判PD-1抗体是否起效。起效的病人，Ki67阳性的CD8 T细胞比例明显增加；而未起效的人群，该细胞亚群变化不大。

 

 

当然，除了血液中特定细胞亚群（比如Ki67阳性CD8 T细胞，PD-1阳性T细胞等）在治疗前后的变化（这类检测需要利用特定抗体，使用流式细胞技术，相对而言价格会昂贵一些），还可以检测其他指标，比如特定的细胞因子、比如ctDNA。

 

2

血液中IL-8浓度变化

或能早期预判PD-1是否起效

IL-8是肿瘤组织中释放出来的重要的细胞因子，其浓度与肿瘤负荷、免疫反应的剧烈程度均相关。PD-1抗体使用后，如果起效，肿瘤被杀伤，释放的IL-8会大幅下降。因此，利用外周血中IL-8浓度的变化，可以较早地预判PD-1抗体是否起效。

这样的理论推测，近期得到了临床试验的证实。西班牙的Ignacio Melero教授纳入了63名接受PD-1抗体K药或者O药治疗的晚期恶性黑色素瘤或者晚期肺癌患者，在PD-1抗体治疗前及治疗过程中，连续性地检测了患者外周血中的IL-8的浓度。他们发现：

29名晚期恶性黑色素瘤患者，14名患者客观有效，肿瘤达到客观缓解时，IL-8的浓度比基线时明显降低，从63pg/ml降低到了17.4pg/ml；而当PD-1抗体耐药后，IL-8的浓度又再次上升，达到132pg/ml。在PD-1抗体治疗无效的13位病友中，IL-8是一直上升的，从45pg/ml上升到了85pg/ml。类似的规律在19名肺癌患者中，也成立。

其次，该研究小组选择9.2%作为IL-8浓度变化的阈值：接受PD-1抗体治疗后，IL-8浓度下降超过9.2%，那么有很大的概率，药物会起效；IL-8浓度不降反升，升高超过9.2%，那么有很大概率，药物无效。利用这样一个标准，在入组的63名患者中，超过90%的患者，PD-1是否会起效，都在用药后很早就被成功预测。

 

 

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ctDNA浓度表达：精准反应肿瘤负荷

提前预判PD-1疗效

归根结底，肿瘤的发生机制是不断累积的致癌突变。因此，通过检测血液中突变基因的浓度（ctDNA），可以非常精准且几乎无创地反应肿瘤的负荷。肿瘤越大，血液中致癌突变的ctDNA浓度越高；肿瘤越小，血液中致癌突变的ctDNA浓度越低。这几乎是一个大家都明白的浅显的道理。

因此，接受PD-1抗体治疗后，假如药物起效，肿瘤负荷会减少，那么血液中致癌突变的浓度也会下降。反过来，如果药物没有起效，血液中ctDNA浓度不会明显下降甚至会有所上升。

那么，倒过来，能否利用治疗前和治疗后早期（比如用药2-3周后）ctDNA浓度的变化，来预测PD-1是否起效呢？

日本的一项入组14名接受O药治疗的肺癌患者的相关研究，通过比对治疗前和治疗2周后ctDNA浓度变化，比如EGFR和TP53的ctDNA浓度，来预判O药的疗效，发现这种预判100%准确。当然，这项研究入组的病人只有14例，但是能做到百发百中的预测，依然十分惊艳，未来进一步优化后，应该会有良好的前景。

 

 

随着PD-1抗体药物越来越多的应用，相信在不久的将来，可能会有一套指标来帮助患者/医生提前预测PD-1抗体的疗效，进而筛选最容易受益的患者人群，让PD-1治疗更精准。

 

注：由于临床数据有限，仅供专业人士参考和解读

 

参考文献

1. A single dose of neoadjuvant PD-1 blockadepredicts clinical outcomes in resectable melanoma. Nat Med. 2019Mar;25(3):454-461

2. Changes in serum interleukin-8 (IL-8) levelsreflect and predict response to anti-PD-1 treatment in melanoma andnon-small-cell lung cancer patients.Ann Oncol. 2017;28(8):1988-1995

3. Circulating tumor DNA analysis as a real-timemethod for monitoring tumor burden in melanoma patients undergoing treatmentwith immune checkpoint blockade.J Immunother Cancer. 2014;2(1):42

4. Very early response of circulating tumour-derivedDNA in plasma predicts efficacy of nivolumab treatment in patients withnon-small cell lung cancer.Eur J Cancer. 2017;86:349-357

5. Assessment of Blood Tumor Mutational Burden as aPotential Biomarker for Immunotherapy in Patients With Non-Small Cell LungCancer With Use of a Next-Generation Sequencing Cancer Gene Panel.JAMA Oncol.2019 . doi: 10.1001/jamaoncol.2018.7098