猛人PD-1的逆袭

一

公元1992年，潜流涌动的年头，猛人PD-1，被一个叫Honjo的日本人轻轻唤起[1]。

1992年是一个不平凡的念头，这一年，中国发行B股（国内发行，国际认购的股票）、邓小平南巡。若干年后，中国乃至世界股市风起云涌，翻天覆地，以及无数人的悲欢与抉择，似乎都能从这一年上找到端倪。

但PD-1出生时，天上没有任何异兆。PD-1似乎只是在细胞程序性死亡中打酱油的免疫球蛋白超家族成员之一，看起来只是一个垃圾股，因此只在一个叫EMBO J的杂志上做了简单的介绍[2]。

在PD-1出生时，P53已经名震江湖。这个只比PD-1早发现13年的分子，由于在细胞周期调控、DNA损伤、癌症发生等领域的重要作用，吸引了无数追逐。PD-1出生一年后的1993年，当PD-1的研究论文依然寥若晨星的时候，P53已被科学界的时代杂志Science评为明星分子[3]。多年后，P53研究节节攀升，如今相关研究论文已达到70000多篇[4]。

比P53稍晚些的Ras也是含着金汤匙出生的。这个癌蛋白最初作为癌症的病毒学说的一个证明而出现，后来又成为癌症治疗的分子靶标。现在Ras相关论文50000多篇[5]。

再晚些的HER2一出生就被Science报道，后来更是有无数的制药公司打它的主意，目前针对HER2的抗体药物是乳腺癌靶向治疗的标准之一[6]。

甚至比PD-1出生还要晚些的BRCA1、BRCA2都似乎后来居上，迅速成为各大杂志抢夺的焦点。这些基因由于在乳腺癌、卵巢癌的预判上的作用，成为乳腺癌早期检测的首选；以此为基础的基因公司，每年有几十亿的营业额，养活了上千名员工[7]。

即使是同在细胞死亡领域的Bcl-2，从一开始惊才艳羡，注定成名[8]。PD-1出生的这一年，整个分子生物学领域都笼罩在细胞程序化死亡的阴影之下，大地上的巨人，唯有Bcl-2，冠盖满京华，而PD-1，斯人独憔悴。

恒星没有行星耀眼，那是因为它更加深远。PD-1在对自己的安慰中，度过了漫长而寂寞的岁月。

二

灿烂的烟火还需要夜空，科学发展史上常常有东成而西就。PD-1也是如此。

地球东部Honjo发现PD-1后7年的1999，地球西部的LiepingChen见证了B7-H1的发现，这是一个对免疫反应发挥负调控作用的蛋白。谁也没有想到，B7-H1和PD-1是天作之合[9]。

2000年，Honjo实验室的Gordon Freeman证实B7-H1与PD-1结合，负调控淋巴细胞的激活[10]，而且，Freeman把B7-H1更名为PD-L1。从此之后，Lieping Chen和Freeman就各唱各的，我叫我的B7-H1，你唱你的PD-L1。但在公众中，PD-L1叫的似乎更响，可能因为看到PD-L1，就能想到PD-1，就像看到居里夫人就想到居里一样。

窗户纸就这样捅破了，其实很简单：PD-1是一把T细胞活性的刹车，PD-L1就是踏在刹车上的那只脚。

2001年的时候，已经独立的Freeman又发现了第二只脚：PD-L2[11]。

就在这一年，Honjo还发现了PD-1缺陷小鼠能造成自免疫性心肌扩张，进一步证实了PD-1在T细胞激活的负调控方面的作用[12]。这是一个搞出一个敲除鼠就能在Nature上灌水的美好时代，从此以后，这样的机会就一去不返了。

三

肿瘤是人类的梦魇，叫醒梦中人的，有手术、化疗、放射性治疗和靶向治疗。科研中的宠儿不见得是临床上的王者。P53虽然有着众多的研究，但是很难在临床上作为一个靶向的分子。Ras虽然是肿瘤中突变最多的基因之一，但是针对它的抑制剂从未成功过。当然HER2、Bcl-2的抑制剂在临床上都取得了一定的成功[14]。但是这些都不是非常好的靶。PD-1作为肿瘤治疗的分子靶标使以前所有的靶标黯然失色。

PD-1的三伯乐包括搞免疫的Honjo，Freeman和搞肿瘤的Lieping Chen。PD-1在肿瘤中的作用的功臣首推Lieping Chen。2003年起，Lieping Chen就采用针对PD-L1抗体阻遏的方法来治疗癌症，并取得了实验上的成功，为临床奠定了坚实的基础[15-17]。

在Lieping Chen砍出破竹的第一刀之后，听到的就是PD-1抑制剂劈开肿瘤治疗的噼啪声了。

第一声巨响发生在2012年，PD-1发现的30年之后，德川家康说人生如负重远行，不可急躁，诚不我欺也。这一年，发表在新英格兰医学杂志，临床医生眼中的圣杯一样的杂志上的两篇文章，发现PD-1抗体的效果很好。有多好呢？非小细胞肺癌的反应率达到18%，黑色素瘤的反应率28%，肾癌的反应率27%[18-19]。

接下来就响声不断，令人应接不暇了。2013年到2015年，至少有7篇文章发表于新英格兰医学杂志。

如果上面的反应率不能说明问题的话，让我们看一个例子。非小细胞肺癌是一种比较顽固的肿瘤，根据情况可能首先选择手术、化疗。化疗中常用顺铂，顺铂不好用的话常采用多西他赛。使用多西他赛的时候，基本上就是肿瘤晚期或转移时，也就是很棘手的时候了。在这个时候，PD-1抑制剂同多西他赛相比，有哪些优势呢？在一项非小细胞肺癌临床研究中，采用多西他赛的组，总生存月中位数是6个月，采用PD-1抑制剂Nivolumab的则是9.2个月；多西他赛组总生存率24%，Nivolumab组总生存率42%，采用Nivolumab病人死亡率降低41%；有人说PD-1抑制剂反应率低，比如这项研究中PD-1抑制剂反应率20%，但多西他赛反应率只有9%；而且，很重要的一点是同多西他赛55%的3到4级副作用相比，PD-1抑制剂的3到4级副作用率只有7%[20]。

如果说科研文章是专家间的对话，专利批准就是有话语权者的宣言。

PD-1的抗体Nivolumab（商品名Opdivo）在2014年获得FDA批准治疗晚期黑色素瘤，2015年又被进一步批准治疗非小细胞肺癌。

PD-1的另一个抗体Pembrolizumab（商品名Keytruda）也在2014年获得FDA批准治疗某些晚期的黑色素瘤患者。

四

如果说科研文章是专家间的对话，专利批准就是有话语权者的宣言，媒体传播则是高调的扬声器，而网络，则常常是变奏的开始。

PD-1抗体目前只对黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌等有效，对霍奇金淋巴瘤表现出非常好的反应率，但还没有得到进一步的证实[21]。密云不雨，得到的可能是甘霖，也可能是暴风。

参考文献：
[1]Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin genesuperfamily, upon programmed cell death. Ishida Y, Agata Y, Shibahara K, Honjo T. EMBO J. 1992Nov;11(11):3887-95. Honjo，日本京都大学科学家本庶佑。
[2]EMBO J影响因子约10.
[3]P53发现于1979年，82，83和85年，鼠源和人源的P53才被克隆。Molecule of the year.Koshland DE Jr. Science. 1993Dec 24;262(5142):1953.
[4]NCBI目前有P53的文章超过70000篇。
[5]RAS oncogenes: thefirst 30 years. Nat Rev Cancer. 2003Jun;3(6):459-65.
[6](December 1985). “Tyrosinekinase receptor with extensive homology to EGF receptor shares chromosomallocation with neu oncogene”. Science 230 (4730): 1132–9.
[7]Myriad Genetics. Wikipedia，拥有BRCA1专利的基因公司；A strongcandidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1. Y Miki, J Swensen, D Shattuck-Eidens, PA Futreal, K Harshman, S Tavtigian, Q Liu, C Cochran, LM Bennett, W Ding. Science1994, 266:66-71 ；Identification of the breast cancer susceptibilitygene BRCA2, Nature 378, 789 – 792 (28 December 1995);doi:10.1038/378789a0
[8]Nature 348, 334 – 336 (22 November 1990);doi:10.1038/348334a0. Bcl-2 is an inner mitochondrial membrane protein thatblocks programmed cell death
[9]Nat Med. 1999Dec;5(12):1365-9. B7-H1, a third member of the B7 family, co-stimulates T-cellproliferation and interleukin-10 secretion.Dong H, Zhu G, Tamada K, Chen L.
[10]Engagement of the PD-1 immunoinhibitoryreceptor by a novel B7 family member leads to negative regulation of lymphocyteactivation. Freeman GJ1, Long AJ, Iwai Y, Bourque K, Chernova T, Nishimura H, Fitz LJ, Malenkovich N, Okazaki T, Byrne MC, Horton HF, Fouser L, Carter L, Ling V, Bowman MR, Carreno BM, Collins M, Wood CR, Honjo T. J Exp Med. 2000 Oct 2;192(7):1027-34.
[11]PD-L2 is a second ligand for PD-1 and inhibits T cellactivation. Latchman Y, Wood CR, Chernova T, Chaudhary D,Borde M, Chernova I, Iwai Y, Long AJ, Brown JA, Nunes R, Greenfield EA, BourqueK, Boussiotis VA, Carter LL, Carreno BM, Malenkovich N, Nishimura H, Okazaki T,Honjo T, Sharpe AH, Freeman GJ. Nat Immunol. 2001 Mar;2(3):261-8.
[12]Autoimmune dilated cardiomyopathy in PD-1 receptor-deficientmice. Nishimura H, Okazaki T, Tanaka Y, Nakatani K, Hara M,Matsumori A, Sasayama S, Mizoguchi A, Hiai H, Minato N, Honjo T. Science. 2001Jan 12;291(5502):319-22.
[13]Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanismof immune evasion.Dong H, Strome SE, Salomao DR, Tamura H, Hirano F, Flies DB,Roche PC, Lu J, Zhu G, Tamada K, Lennon VA, Celis E, Chen L. Nat Med. 2002Aug;8(8):793-800.
[14]Targeted therapy. Wikipedia.
[15]B7-H1Blockade Augments Adoptive T-Cell Immunotherapy for Squamous CellCarcinoma.Cancer Res October 1, 2003 63; 6501.
[16]Blockadeof B7-H1 improves myeloid dendritic cell−mediated antitumor immunity NatureMedicine 9, 562 – 567 (2003)
[17]Blockade of B7-H1 and PD-1 by monoclonal antibodies potentiatescancer therapeutic immunity. Cancer Res. 2005 Feb 1;65(3):1089-96.
[18]Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patientswith advanced cancer. N Engl J Med. 2012 Jun 28;366(26):2455-65.
[19]Safety, activity,and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. NEJM 2012 Vol. 366:2443-2454.
[20]Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-CellNon-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015 Jul 9;373(2):123-35.
[21]PD-1/PD-L1inhibitors. Current Opinion in Pharmacology 2015, 23:32–38.

备注：本文作者徐鑫，任职单位：University of Louisville，研究领域为基因表达调控与表观遗传学。本文首发于徐鑫科学网博客。

（来源：生物探索）