精华看点 ○ PD-1抑制剂帕博利珠单抗（俗称K药）在中国获批肺癌一线联合治疗。 ○ 免疫疗法首次在中国获批后扩大适应症。 ○“K药+化疗”的总缓解率是单用化疗的两倍以上，48%对19%。 ○ 无论PD-L1表达水平高低，患者整体都可能从“K药+化疗”中获益。
今天圈内的最重磅消息，PD-1抑制剂帕博利珠单抗（商品名可瑞达，俗称K药）在中国获批肺癌一线治疗了！
K药是全球首个获批进入到肺癌一线联合化疗的免疫药物。
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这次在中国批准的是K药联合化疗，用于治疗非小细胞肺癌中的非鳞癌患者。
这个适应症在美国于2017年被加速获批，在欧洲于2018年9月获批。为加快新药进入中国速度，加强创新药在境内外同步上市的力度，今年中国药监局出台了允许使用境外临床数据的新规，K药正是由此被纳入了加速审评审批的名单。
现在，这一适应症在中国正式获批，进一步缩小与发达市场的差距，对中国庞大的肺癌患者群是个重大利好。
肺癌患者众多，对无EGFR或ALK等敏感突变患者而言，标准疗法效果欠佳，因此是免疫药物上市后最大的受益人群之一。到目前为止，K药在美国65%的销售都来自肺癌。
图片来源：Pharmews公众号
这次K药新适应症获批是免疫疗法进入中国后首次扩大适应症。目前K药在中国获批的适应症已涉及黑色素瘤和肺癌两个癌种，虽然和它在美国已获批的16个适应症还有一段距离，但着实将免疫疗法在中国带入了下一个发展阶段。
K药属于PD-1抑制剂，其主要原理是打破癌细胞对免疫系统的抑制，重启免疫T细胞，达到治疗癌症的效果。关于K药的更多信息，有兴趣的请阅读下面这些文章：
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K药之所以能被获批用于肺癌一线，主要是依靠代号为Keynote-189的临床试验。
在试验中，K药联合化疗展现了非常好的疗效。
比如，总缓解率（肿瘤显著缩小比例）是单用化疗的两倍以上，48%对19%。
更重要的，是免疫疗法联合标准化疗后，显著提高了患者总生存率和无进展生存率，让死亡风险降低了51%。对于晚期肺癌患者而言，这是非常大的进步。
死亡风险的降低是统计学的一个概念，不仅仅是中位总生存的改善（中位总生存是排名正中间的治疗组和对照组对照,是一个点上的估计，而死亡风险HR的降低是一个面的改善，是整体治疗组和对照组的差异）。
关于K药一线治疗肺癌，有几个要点值得说明：
第一，这次批准并没有限定PD-L1表达值。
在K药的多个临床试验中，肿瘤组织PD-L1蛋白表达高的患者受益最大，因此临床上可能推荐患者先做测试（PD-L1免疫组化）。但有个挑战，就是稳定的PD-L1检测并不好做，它全程至少有21步手工操作，目前国内多数病理科还在全面质量建设中。
幸运的是，这次的临床试验中，无论PD-L1表达量高还是低，患者整体都能从K药+化疗中获益，而且不同表达的患者的获益程度类似，所以这次批准没有要求患者有PD-L1高表达。
从下图可以看出，即使PD-L1染色是阴性的患者，从总生存率来看，K药+化疗也是优于化疗单药的。
第二，这次获批的是非鳞癌亚型，但肺鳞癌患者也可以从免疫疗法中获益。
这次批准的肺癌亚型是非小细胞肺癌中的非鳞癌。为什么鳞癌患者被单独拎出来了呢？难道是因为鳞癌患者不会从免疫疗法获益么？
并不是的。事实上，鳞癌整体是获益较大的群体。这次之所以没有包含鳞癌，主要是因为它单独有一个临床试验（代号为Keynote-407），数据需要单独审批，但我们已经在2018年的ASCO会议上看到它非常不错的结果，中国也已经递交了这个适应症的上市申请，应该不远了。
非鳞癌和鳞癌在联合化疗的时候之所以要分开做临床试验，是因为它们用的化疗药不同。非鳞癌的主要标准化疗是培美曲塞和铂类联合方案，而鳞癌的主要标准化疗方案是紫杉醇或白蛋白紫杉醇联合铂类。
第三，有敏感EGFR突变或ALK融合突变的患者不适合。
大量研究表面，有EGFR或ALK突变患者一线使用PD-1抑制剂，效果都不是特别理想，而且盲目尝试EGFR或ALK靶向药物+免疫药物组合，因为可能引起严重的副作用，得不偿失。因此，如果肺癌患者被查出有这两类突变，还是应该先把注意力集中在靶向药物上。
但如果靶向治疗失败，能否用免疫疗法呢？
这个目前还没有答案，但一些方案正在临床试验中。比如K药联合化疗应用于EGFR靶向药（包括一代和三代）治疗耐药患者的Keynote-789研究正在入组中。很期待看到结果。
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就PD-1类免疫疗法而言，越来越多专家支持早用药，这是K药在国内被批准用于一线的背后逻辑。
这点不难理解：免疫药物依靠患者的免疫细胞起作用，因此理论上患者自身免疫系统状态越好，效果会越理想。
毫无疑问，K药这次在中国的适应症扩展，无论对于患者，还是企业都是很大的利好消息。K药在国外已经在16个大适应症中获批（最新一个是皮肤癌），根据目前的开放政策，肯定都会逐渐在中国同步，惠及更多患者。
对患者来说，还有一个好消息，据说帕博利珠单抗针对肺癌患者的“生命之钥——患者援助项目”也即将启动。
期待看到免疫药物更多的好数据！
致敬生命！
参考文献
1: Pembrolizumab plusChemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2018;378:2078-2092
本文仅供医学药学专业人士阅读
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