2014年9月，PD-1抗体在欧美上市，短短四年之后，PD-1已经被批准用于十几种癌症的治疗，适应症也逐渐从晚期患者的末线方案前移到首选方案，再到中期患者手术后的辅助治疗。
目前，越来越多的研究已经集中到了将PD-1抗体用于早期患者手术前的新辅助治疗，详见：PD-1抗癌新时尚：PD-1抗癌新时尚：术前新辅助，病理缓解率80%
将PD-1抗体提前到手术前使用，小规模数据很亮眼，但是部分病友和外科医生还是疑虑重重，他们主要的顾虑是：
● PD-1起效慢，万一没起效，早期的病人拖成了中期，中期的病人拖成了晚期，推迟了手术，耽误了治疗，岂不是“偷鸡不成蚀把米”？
● PD-1是一种免疫治疗，病人接受了PD-1抗体治疗后，会不会妨碍开刀，这类病人手术当中的难度会不会增加，手术并发症会不会增加？
正是有这么多顾虑，因此不少病友和医生推崇另外一个思路：何必着急手术前就用PD-1呢，等手术做完，身体恢复以后，再用PD-1辅助治疗来巩固，不照样可以么？就差这两三个月、甚至一两个月时间，疗效会有很大差异？！
那么，对于早期癌症病友，手术前还是手术后使用PD-1抗体，到底有没有疗效上的差异？
近期有两篇重磅研究，初步给出了答案。
注意：目前只是小规模临床数据，仅供大家参考。
1
恶性黑色素瘤
术前用，缓解率70%，大幅提高生存期
2018年11月，《Nature Medicine》杂志发表了一个II期临床试验，在III期恶性黑色瘤患者中，对比手术前使用双免疫治疗（PD1联合伊匹木单抗）VS手术后使用双免疫治疗的疗效。该临床试验入组了20名患者，1:1分组——一组患者在手术前接受2个疗程的双免疫治疗（一个疗程是3周），然后再开刀，开完刀后12周开始再用2个疗程的双免疫治疗巩固；另外一组患者，先开刀，开完后6周开始接受4个疗程的双免疫治疗进行巩固。
结果显示：手术前先安排2个疗程双免疫治疗的病友，均成功接受了手术，并未导致手术延期或者额外增加手术并发症。10名患者，有9人可以评估手术前使用双免疫治疗的疗效：7名患者达到了明显的病理学缓解，其中3名患者手术后的标本中已经没有有活性的癌细胞，也就是说达到了病理学完全缓解，另外3名患者手术后的标本中超过90%的癌细胞已经没有活性。
更重要的数据是术后复发率和生存数据。手术前就接受免疫治疗的10名患者，截至目前只有2人复发；而手术后才接受免疫治疗的10名患者，截止目前已经有4人复发。从生存曲线上看，手术前使用免疫治疗这一组也占上风，不过由于样本量小，无法得出确切的结论。
2
脑胶质瘤
术前 VS 术后用K药，生存期翻倍
2019年2月，《Nature Medicine》杂志再次报道了一项在脑胶质瘤中进行的类似的小规模临床试验。35名患者分成两组，一组16名患者在手术前接受PD-1抗体K药治疗，另外一组19名患者在手术后接受K药治疗。
结果显示：手术前接受K药治疗，总生存期明显更长——中位总生存期分别是417天和228天，几乎翻倍。具体数据如下：
那么，为什么同样的药物，同样的剂量，同样的用药间隔，一个是手术前使用，一个是手术后使用，会有这么大疗效乃至生存期上的差异呢？
两项研究的专家，不约而同地给出了类似的解释：对于可手术的患者，病人总的肿瘤负荷并不大，也就是说身体里的肿瘤并不是很大很多，不存在由于肿瘤太大太多把免疫系统压垮，免疫治疗无法发挥疗效的情况。那么，在这种前提下，在手术前手术免疫治疗，PD-1抗体激活免疫系统攻击癌细胞，死亡的癌细胞会释放抗原，进一步刺激免疫系统的活性，产生更多肿瘤特异性的免疫细胞，从而发起更猛烈的攻击——打一个比方，这就好比用一个火柴去点燃两堆大小不一样的柴火。一堆柴火比较集中且量较多，火柴一点，立刻全部着了起来，成了一个大火堆；另外一堆柴火，相当于是手术后、病人身体里的癌细胞，总量很少了（因为手术已经把肉眼可见的肿瘤全部切干净）、而且分散在各地（残留在身体的少量癌细胞，可能分散的很远），火柴拿来一点，好不容易把其中一根柴火点燃，但是无法蔓延到其他柴火那里去，很难成片。
两项研究，均检测了患者用药后外周血中肿瘤特异性免疫细胞的数量和种类，手术前使用免疫治疗这一组，外周血中能攻击癌组织的肿瘤特异性免疫细胞明显数量更多、种类更丰富。因此，上述两项小规模研究，不仅初步证实了手术前使用PD-1的安全性和可行性，同时初步证实了优越性。更大规模的临床试验，目前正在国外如火如荼地进行中。
参考文献：
1. Neoadjuvant anti-PD-1 immunotherapy promotes asurvival benefit with intratumoral and systemic immune responses in recurrentglioblastoma.Nat Med. 2019 Feb 11. doi:10.1038/s41591-018-0337-7
2. Neoadjuvant versus adjuvant ipilimumab plus nivolumabin macroscopic stage III melanoma. https://doi.org/10.1038/s41591-018-0198-0
本文仅供医学药学专业人士阅读
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