抗癌“神药”PD-1致死性副作用：一文全汇总

随着O药、K药以及国产药的上市，国内使用PD-1抗体抗癌的病友越来越多。我们也不断接获各地病友报告的好消息：用药2个月后肿瘤明显缩小，PD-1赠药政策不断落实、深圳等地开始考虑将PD-1抗体纳入医保……

作为国内最早系统科普肿瘤免疫治疗的移动互联网平台，咚咚肿瘤科从2014年以来一直不遗余力地倡导科学理性地对待肿瘤免疫治疗。在它的低谷期（比如魏则西事件之后），我们继续为PD-1抗体等靠谱的免疫治疗鼓而呼，在它的高潮期（2018年获得诺贝尔医学奖、正式在国内上市），我们要来做一波“风险警示”——是药三分毒，虽然发生率很低，但是间或也有致死性副作用的发生，不得不防，警钟长鸣、居安思危，才是“驶得万年船”。

 

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免疫相关致死性副作用都有哪些？

主要是PD-1/PD-L1抗体、CTLA-4抗体导致的重要器官的免疫性炎症，如免疫性肠炎、免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性心肌炎、免疫性肾炎、免疫性垂体炎、免疫性肌炎、免疫性神经系统炎症（主要是免疫性脑炎和重症肌无力）等。根据欧美国家在过去三四年里的统计，按照累计报道的死亡人数排序，如下5种免疫性炎症导致的死亡人数最多：免疫性肠炎、免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性心肌炎、免疫性神经系统炎症。过去三四年里，不完全统计，分别有超过数百人死于上述5种免疫性炎症。

 

 

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免疫相关致死性副作用的发生率和病死率如何？

JAMA oncology杂志报道的一项荟萃分析，从31 059名接受免疫检查点抑制剂治疗且发生明显副作用的患者（没有明显副作用的患者，一般不会主动汇报，因此系统里难以查询），发现了613名致死性副作用的案例，其概率大约为1.9%；由于PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体导致明显副作用的发生率大约在20%-50%之间。因此，接受这类药物后，发生致死性副作用的概率，大致在0.4%-0.8%之间——一千个接受肿瘤免疫检查点抑制剂治疗的病友中，会有个位数的致死性案例发生。事实上，一项汇总了国际7家中心3545名接受免疫检查点抑制剂治疗病友数据的研究提示，致死性副作用总的发生率为0.59%，和上述估计在同一个区间里。

不过，不同的药物，副作用发生率也不一样。CTLA-4抗体导致的致死性副作用发生率大约是1.08%，PD-1/PD-L1抗体导致的致死性副作用发生率大约是0.3%-0.4%，CTLA-4抗体联合PD-1抗体导致的致死性副作用发生率大约是1.23%。

 

 

在所有致死性副作用中，心肌炎是病死率最高的一种。柳叶刀上的一篇研究提示：PD-1抗体单药使用导致的免疫性心脏炎症发生率约为万分之六；而PD-1抗体和CTLA-4抗体联合使用，这一比例将上升到千分之三左右，一旦发生严重的心肌炎，病死率接近50%。

 

 

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免疫相关致死性副作用有什么规律？

由于致死性副作用发生率很低，目前学术界对其规律还掌握的不是特别充分。这里给大家分享几点初步的规律。

1）接受免疫检查点抑制剂治疗，发生致死性副作用的病人，一般都发生在用药后较短的时间内。大规模汇总分析提示：从打第一针到开始出现致死性副作用相关的症状，中位时间为15-40天；从出现相关症状到患者死亡，中位时间为32天。言外之意，大多数病友如果用药三四个月后还没啥问题，应该基本是安全了。但是，也有例外情况。

 

 

2）总体而言，PD-1/PD-L1抗体发生致死性副作用的概率，低于CTLA-4抗体，低于两者联用。这一点几乎是共识了，不多解释。

3）治疗上，目前主流的方案还是大剂量激素+免疫抑制剂。目前的难点，是如何在症状出现的早期，就快速而准确地诊断这些严重的副作用，及时予以干预。一般而言，使用肿瘤免疫检查点抑制剂后，一旦出现一些普通的、常见的副作用，如皮疹、甲亢、甲减等，就要格外注意观察和排除，是不是还合并其他复杂的、可能致命的副作用。因为，一般而言，副作用是全身多器官累及的。一个地方出了毛病，很可能其他地方也会出点问题，小心谨慎总是好的。

 

参考文献：

1. Fatal Toxic Effects Associated With Immune Checkpoint Inhibitors: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMAOncol. doi:10.1001/jamaoncol.2018.3923

2. Johnson DB, Balko JM, Compton ML, et al. Fulminant myocarditis with combination immune checkpoint blockade. N Engl J Med. 2016;375(18): 1749-1755

3. Moslehi JJ, Salem JE, Sosman JA, Lebrun-Vignes B, Johnson DB. Increased reporting of fatal immune checkpoint inhibitor-associated myocarditis. Lancet. 2018;391(10124):933