2018年，是中国肿瘤免疫治疗的元年，多个PD-1抗体上市，象征着中国肿瘤治疗正式进入“免疫时代”。6月，进口PD-1抗体Opdivo（O药）上市；7月，进口PD-1抗体Keytruda（K药）上市；12月，由君实生物自主研发的首个国产PD-1抗体拓益（特瑞普利单抗）上市，随后信达的PD-1单抗也获批上市。一年之内，四种PD-1单抗上市，这是值得纪念的一年。
2019年，将是PD-1抗体走向“寻常百姓家”的一年。1月7日，君实生物公布了拓益的价格为7200元/支（240mg），对比进口PD-1单抗药物，拓益的价格不到1/3，目前是全球最低。这无疑是一个重磅炸弹，一时间引起热议，预示着国产PD-1将以“低姿态”参与竞争，为国内患者提供更多选择。
2018年12月底的拓益上市会上，国内外多位专家对拓益的上市表示祝贺，包括肿瘤免治疗泰斗陈列平，大家一致为中国拥有自主创新的免疫治疗药物而兴奋（图1）。趁着这股热潮，我们继续就拓益（特瑞普利单抗）的效价问题聊一聊。
图1，出席拓益上市会的国内外多位肿瘤专家
1：高亲和力
KD测定的拓益（特瑞普利单抗）亲和力约为0.3nM（图2）。结果显示其具有高结合亲和力，能够更牢固地结合其特异抗原PD-1受体，并更好地与PD-L1和PD-L2在肿瘤细胞上的结合相竞争，同时缓慢解离，延长了和抗原结合的时间。
图2，特瑞普利单抗的高亲和力
2：强劲诱导内吞
拓益（特瑞普利单抗）结合其特异抗原PD-1受体后，阻断PD-1和其配体的相互作用，同时诱导PD-1受体内吞，降低PD-1在细胞膜表面的表达，进而改善T细胞对抗原的反应活性。这一机制不依赖于PD-1配体（PD-L1表达）（图3）。
图3，流式细胞仪结果显示特瑞普利单抗诱导内吞同时降低膜表面PD-1的表达
回到临床，黑色素瘤作为一种对于既往标准不敏感却具有高免疫原性的难治性实体瘤，可谓是免疫检查点抑制剂疗效的一块试金石。拓益（特瑞普利单抗）在中国获批的首个适应症正是黑色素瘤。
中国黑色素瘤人群在亚型及临床特点等方面与西方黑色素瘤具有极大不同，西方人群的数据难以直接套用。目前，在国内获批黑色素瘤适应症并且具有中国人群数据的仅有K药和拓益两个产品，从研究结果看，两药都有不错的疗效。其中，拓益治疗组的总体有效率17.3%，一年中位生存率高达69.3%，中位总生存期超过16个月，暂未达到（表1），18个月OS生存率高达52.91%（图4）。需要指出的是，拓益治疗组68.5%的患者既往曾接受过两种或两种以上系统治疗，接受拓益治疗时已经是三线或三线以上了。一般来说，越后线治疗病人由于机体免疫状况比较差，对免疫治疗的响应率低，因此拓益获得此疗效已属非常不易。
表1，CT4数据
图4，特瑞普利单抗的生存期曲线
再来看一个特殊的亚组人群：粘膜亚型黑色素瘤患者。从目前公布的三项研究来[1-3]，PD-1抑制剂单药在粘膜亚型均疗效有限，不及其他亚组；另外，三项数据由于治疗线数不同（CT4研究主要是三线及以上人群），无法直接比较。可喜的是，对于这一难治人群，拓益（特瑞普利单抗）进一步进行了与血管生成抑制剂阿昔替尼联合用于一线治疗粘膜亚型黑色素瘤的探索，该研究取得了真正突破性的结果：有效率（ORR）高达60.6% ；疾病控制率（DCR）高达87.9%（图5）。
图5，特瑞普利单抗联合阿昔替尼针对黏膜恶黑
拓益（特瑞普利单抗）在黑色素瘤正在展开更多探索（图6），包括单药一线治疗，单药粘膜亚型辅助治疗等等。黑色素瘤适应症作为拓益（特瑞普利单抗）在多个瘤种全面布局的起点（表2），未来随着其他适应症结果的公布，必将成为中国肿瘤医生手上的一把抗癌利器，也将为更广泛的中国肿瘤患者带来生存获益和希望。
图6，特瑞普利单抗目前开展的临床试验
表2，特瑞普利单抗现有临床试验数据总结
目前，拓益的定价为7200元/支（240mg），加上4+4的慈善援助政策，患者的年花费只有93600元。
北京大学肿瘤医院副院长、中国临床肿瘤学会（CSCO）秘书长郭军教授作为牵头完成国内拓益（特瑞普利单抗注射液）注册临床研究的专家，曾表示：“随着我国拥有自主知识产权的PD-1抑制剂拓益获批上市，中国的肿瘤患者将有望以能够承担的起的价格得到目前国际最先进水平的免疫治疗。” 而君实生物刚刚公布的价格则是以实际行动践行了对患者的关爱，实现了医患的共同期待，充分展现了企业的社会责任感和人文情怀。从疗效上来看，CT4临床数据显示，拓益对中国黑色素瘤患者的疗效显著；同时，针对难治的粘膜型黑色素瘤，初步临床数据显示，拓益+阿昔替尼的疗效达到了60%，这是巨大的进步。相信这样一个质优价廉的药品将成为制药企业给社会的一份最好的新年礼物。
参考文献：
1. Zhihong Chi，et al., ASCO 2018 Poster （Abstract 9528）
2. Si L, et al. 2018 ESMO 1257P.
3. Shoushtari AN，et al.,The efficacy of anti-PD-1 agents in acral and mucosal melanoma. Cancer. 2016 Nov 15;122(21):3354-3362.
本文仅供医学药学专业人士阅读
X