2018年12月30日，君实生物首届肿瘤免疫论坛暨拓益（特瑞普利单抗注射液）上市会在广州顺利举行。现场大咖云集，我们有幸特别采访到CSCO（中国临床肿瘤学会）理事长、上海同济大学附属东方医院肿瘤医学部主任的李进教授，为我们详细介绍君实生物PD-1未来不局限于癌种、普及更多应用的可能性。
1 今天大家都在说君实生物这个新药拓益，李进教授您能先说下首款国产PD-1对中国患者来说有什么特别的意义，哪部分患者受益更大，除恶黑以外的癌种可以从PD-1中受益吗？
李进教授：作为第一个上市的国产PD-1，君实生物的特瑞普利单抗目前获批的适应症是恶黑（恶性黑色素瘤）。恶黑免疫原性比较强，使用PD-1这类免疫治疗效果会好。郭军教授在临床试验中使用特瑞普利单抗用于中国恶黑患者，也取得了非常卓越的效果。
但是我们并不是说这个药仅对恶黑有效。实际上在临床上，PD-1这类药物不仅局限于一个病种，它的适应症比较广。在国际上，PD-1对肺癌、肝癌等常见癌种都有不错的数据。如果其他领域或疾病没有标志性的、或特别有效的治疗，我们有可能会选择PD-1作为补充。所以说，特瑞普利单抗的获批对大部分中国癌症患者来说意义重大，他们都有可能用到这种药物。
2 您上面说PD-1对于常见癌种都有不错的数据，但目前PD-1在胃癌的进展还是比较慢，您是消化道肿瘤方面的专家，能否分析一下这方面的原因，目前有没有对于胃癌这一块的研究？
李进教授：你刚才问的这个问题，确实问到点子上了。从目前来看，全世界开发的癌种中，使用PD-1疗效最好的还是恶黑、霍奇金淋巴瘤、肺癌。在胃癌里的疗效不是很好，包括我们联合化疗药物做一线治疗，或者二线跟化疗药物头对头做对比，或者三线单药使用，取得的效果非常有限。虽然国外PD-1已经获批用于化疗无效的胃癌，但中位总生存期只延长了1.2个月，不能算成功，抗血管生成药也能延长2个多月，所以我个人认为PD-1单抗在胃癌方面的探索目前遇到了一些困难。
今天早上陈列平教授介绍，免疫治疗相关的肿瘤分成四种，二型效果最好，PD-L1高表达同时肿瘤微环境中的T细胞很活跃，肿瘤这个敌人的大本营附近，有PD-L1的导弹布置，虽然我们有免疫战士T细胞但是冲不上去。我们可以针对PD-1/PD-L1机制，把PD-1单抗打过去，让敌人的武器用不了，我们的战士就可以进入肿瘤杀伤肿瘤细胞了。所以这种状况的肿瘤患者用PD-1单抗效果是最好的。而三型的效果会差一点，四型也差。
陈列平教授将常见肿瘤分成四种类型，第一种是DN，就是PD-L1和TIL都是阴性；第二种是DP，两种表达都是阳性，也是使用PD-1效果最好的；第三种是TIL+，就是只有TIL呈阳性表达；第四种是PD-L1+，也是只有PD-L1呈阳性表达。
在恶黑中，二型的占比大，这就是为什么恶黑疗效最好。而胃癌在二型的比例是很少的，反而三型比较多，光有战士没有盔甲，不能上场打仗。这就说明我们遇到的每一个肿瘤，它的机制都不一样。哪怕是相同癌种，对免疫治疗的敏感度也是千差万别。现在我们初步把不同癌种和分子机制分成敏感的，欠敏感的和不敏感的。将来我们可以根据生物标志物分子检测对肿瘤患者进行分类，可能更有效。比如认为PD-L1高表达和TIL阳性的患者是一类人，这个时候治疗方案和肿瘤来源、肿瘤的部位没有关系，而和生物标志物有关系。
今天早上徐瑞华教授给大家介绍的也是类似情况，他发现在晚期的胃癌里有一部分病人，肿瘤突变负荷（TMB）特别大或者微卫星（MSI)高度不稳定，就说明这个肿瘤的异质性高，而且这类患者的疗效特别好。所以我们在探索胃癌的一线、二线治疗时，我们要专门挑选这种病人来做。
在胃癌领域，我们肯定要用筛选生物标志物的方式做针对性治疗，探索这个药物对哪些患者有效果、更有价值，探索个性化治疗，为我们临床应用做指导。
3 大家都说今年是免疫治疗的元年，是否此前医生对免疫治疗没有太多的临床治疗经验，怎么做到规范治疗？
李进教授：你说的免疫治疗元年这个概念其实不太准确。免疫治疗我们在100多年前已经开始做了，那个时候有位外科医生叫威廉·科利，他发现有部分患者在意外感染后，身上的肿瘤神奇地消失了。科利因此通过细菌培养制作了最原始版本的“肿瘤疫苗”打到人体身上。但是由于种种原因，当时这个发明没有获得重视。现在我们知道PD-1研究成功了，但中间也是非常艰辛漫长，是一个渐进的、慢慢积累的过程。所以你看，零几年时我们就有PD-1这个药物了，但是到开展临床试验到上市也等了好久。另一方面，我们国内医生也在吸取国外使用PD-1的经验在国内设计开展临床试验，积累了丰富的数据和经验，可以说我们已经做好使用PD-1这类免疫治疗的准备。
然后我们来说第二个问题，所谓规范治疗，就是我们有确凿的证据，证明这个药物在某个人身上、在某个阶段是有效的。而这个证据是大家公认的、可复现的循证医学证据，而且我们有标准有指南规定这样做，这就是规范。具体如何做规范治疗，我们现在有很多指南，中国卫健委有肿瘤诊治规范，我们CSCO肿瘤学会也有指南，根据指南的循证医学证据给病人诊治，这就是规范治疗。但是每个病人的情况不同，我们要在规范的前提下做个体化精准治疗，根据病人的病情、体质状况、经济承受能力等多种因素进行判断具体需要什么手段。
而且中国各个地区发展不平衡，尤其是偏远地区，我们的医生不知道如何给病人做规划治疗方案，会给病人带来利益上的损失，所以我们提倡要推广规范治疗，再发展精准治疗。
4 刚才提到生物标志物的问题，患者使用PD-1这个药物是否需要检测？刚才陈列平教授说的检测后续如何普及呢？像这种基础研究对于我们新药临床实践或者研究有哪些影响？
李进教授：陈列平教授讲的TIL这个标志物还是比较前沿的，没有用到临床实践中，需要有一个验证过程。目前用的比较多的还是PD-L1/MSI/TMB这些检测，最好能多做几种生物标志物检测，多种阳性的患者可能使用PD-1的效果更好。如果是消化道癌种，比如胃癌、肠癌，经济有限的可以只做MSI/MMR，基本医院都能做也很方便。FDA已经批准MSI-H/dMMR实体瘤不限癌种，都可以使用PD-1治疗了。
基础研究肯定是有一定意义的，基础研究就是发现新的靶点，找到它的机制，从理论上说这样做药行得通。我们临床研究往往是在这个基础上，用这些靶点开发药物，再验证，这是一个非常复杂的过程。经常有个靶点是一二十年前就发现了，我们现在才做出药物推广出来，这还算比较快的。有的可能是五六十年前发现的，现在才开发出来。所以基础研究必须没有功利性，是科学家自己发自内心的好奇。今年得诺奖的两位科学家发现PD-1/CTLA-4时也并不知道今天有这么大的价值。陈列平教授虽然没有拿到奖，但他第一个提出来将PD-L1用于临床，而那两个科学家没有想到，只是觉得是一个新的科学发现。我们没有办法进行科学预测，因为科学发现都是在偶然中做出来的。
5 刚才您在大会上提到，您将带领CSCO为民营企业做更好的服务，未来有什么具体的计划为我们民营企业发言，让我们中国的声音走向国际、走向全球。
李进教授：CSCO全称是中国临床肿瘤学会，看名字就知道和临床、肿瘤有关的。我们这个学会有几大任务，第一个是学术推广，第二个是继续教育，第三就是临床研究。我们的责任就是帮助民族中小企业，特别是中国的民族企业，帮助他们的产品开发、成功上市，最后成功地为我们的中国患者服务。我们学会90%的成员都是医生，10%是科学家或者药厂的人员。如果我们帮助民族制药企业的产品研发上市，然后让我们中国患者用更合适的价格和便捷的渠道去获得这种新药，那就达到了我们为患者服务的目的。
当然我们学会不只为民族企业服务，我们立足于中国，同时立志于为全球服务，因为我们的目标是一样的，就是攻克癌症。
未来我们可能在多方面、多领域推广这些临床研究。中国有很多的资源，有病人，有医生，可以通过我们这些专家团队协作共同开展一、二、三期临床实验。我们中国的制药企业，在中国上市有三个优势，一是价格便宜，二是沟通比较顺畅，三是更适合中国的国情，所以大多数的企业在中国上市新药，然后再打入国际市场。希望我们CSCO学会可以起到桥梁的作用，一个是药厂和患者之间的桥梁，一个是中国和国外之间的桥梁，我们可以共同为攻克肿瘤事业做贡献。
6 您所在东方医院那边有特瑞普利单抗的新适应症吗？如何帮助它走向世界？未来如果药物在美国申报，您觉得从质量和疗效上可以被国际同行认可？
李进教授：我们正在开展的项目有淋巴瘤、胃癌、肝癌、食管癌。这些临床实验我大部分都参加了。君实生物的特瑞普利单抗是第一个上市的国产PD-1产品，他们也有雄心壮志，而且从前面公布的数据来讲，特瑞普利单抗疗效可能在某些方面甚至优于国外进口产品，同时毒性比较低，所以从安全性、有效性上完全不输于国外进口的产品。这是我替他们感到自豪的。
特瑞普利单抗之前在其他医院也做了很多临床试验，在中国四大特色肿瘤（鼻咽癌、食管癌、肝癌、胃癌）上交出了相当不错的成绩单，整个探索上都取得了意义非凡的效果，这也充分体现了君实生物为中国服务的理念。
特瑞普利单抗临床试验数据总结
我觉得国内临床数据申报到国际没有问题。我们中国专家的研究理念、思路与国际上没有太大的差距，很多成果都在国际权威平台发表。相信未来君实生物的临床研究也会得到国际同行认可。
本文仅供医学药学专业人士阅读
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