遇到了免疫治疗耐药？这些耐药机制需清楚

癌症免疫治疗，作为近年癌症研究的焦点，受到广泛关注。 PD-1/PD-L1抑制剂对于治疗多种晚期癌症具有显著的临床益处，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、肾细胞癌（RCC）、膀胱癌、乳腺癌、结肠直肠癌以及霍奇金淋巴瘤。基于突出的临床试验数据，抗PD-1药物已被批准用于多个癌种。 然而，与许多其他抗癌疗法一样，PD-1/PD-L1抑制剂也面临着很大挑战。

部分患者不能从免疫治疗中获益；此外一些患者即便获得缓解，一段时间后又复发，表现出对免疫治疗的耐药，这是肿瘤免疫治疗面临的临床挑战之一,需要我们深入了解耐药的机理，知己知彼，百战不殆。

所以今天想要分享的这篇文献，是发表在《Cell》杂志上的一篇文章（影响因子： 31.398），总结了免疫治疗耐药机制。

 

 

由于免疫应答是动态的、不断演变的，往往与患者自身、遗传因素、治疗干预（包括化疗、放疗）等相关，这些因素也影响着肿瘤免疫治疗的疗效，并且与免疫治疗失败的耐药机制息息相关。肿瘤免疫治疗耐药可在不同时间、不同情况下出现，以相似或交叉机制使肿瘤细胞逃脱免疫杀伤。

从发生时间来看，肿瘤免疫治疗耐药可分为原发性耐药、适应性耐药和获得性耐药。

原发性耐药是指患者对于初次接受的肿瘤免疫治疗无反应。

适应性耐药是指肿瘤虽可被免疫系统识别但由于一些机制对免疫杀伤产生了适应，从而介导免疫耐药。

获得性耐药是指起初免疫治疗有一定的疗效但过了一段时间后肿瘤演化出耐药，可能是治疗开始前异质群体和耐药细胞克隆选择的结果。

 

 

以下的这些耐药机制可发生在肿瘤免疫应答过程中的每一个环节，包括：

（１）肿瘤抗原表达缺失或抗原提呈机制缺陷、细胞因子介导的抗原表型改变引起的Ｔ细胞抗原识别障碍；

（２）APC缺乏、共刺激信号表达缺失引起的Ｔ细胞活化障碍；

（３）癌基因信号通路异常或基因缺失、IFN-γ信号通路异常、PD-L1组成性表达以及肿瘤微环境中调节性Ｔ细胞（regulatory T cells，Tregs）、髓源抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells, MDSCs）、肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages, TAMs）、趋化因子以及免疫抑制性分子、细胞因子等引起的Ｔ 细胞效应功能障碍。

 

肿瘤免疫治疗原发耐药包含肿瘤细胞本身内源性因素以及肿瘤细胞外源性因素。

 

 

内源性因素包括：1）MAPK信号通路变异和/或PTEN缺失WNT/β-catenin信号通路变异  2）IFN-γ信号通路异常  3）肿瘤抗原缺乏  4）抗原加工、呈递机制缺陷  5）PD-L1组成型表达

 

 

外源性因素包括：1）调节性Ｔ细胞（Tregs） 2）髓源抑制细胞（ MDSCs） 3）肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）  4）抗肿瘤免疫信号引起的免疫抑制机制  5）免疫抑制性细胞因子  6）趋化因子及其受体

 

免疫治疗耐药机制

 

肿瘤抗原表达缺失或抗原提呈缺失

研究报道显示，一例PD-１治疗耐药的患者，其体内存在β２-ＭＧ突变，β２-ＭＧ是HLAⅠ类分子折叠和转运到细胞表面所必需的，其遗传缺陷导致ＣＤ8+Ｔ细胞无法识别。此外，肿瘤细胞中表观遗传修饰也可导致免疫相关基因的表达改变，从而影响抗原的加工、提呈、免疫逃逸。

 

细胞因子引起免疫表型改变

肿瘤浸润细胞产生的促炎细胞因子可以导致肿瘤细胞免疫表型发生改变，从而介导免疫逃逸。因此，细胞因子阻断剂或抑制肿瘤表型转换与免疫治疗联合，可能成为一种潜在的治疗策略。

 

WNT/β-catenin信号通路异常

WNT/β-catenin信号通路异常可诱导免疫耐药。其可能机制是WNT/β-catenin信号通路诱导转录抑制因子AFT3表达，AFT3可以抑制CCL4基因表达CCL４是一种CD10３＋DC的趋化因子，从而使CD10３＋DC浸润减少。抗原提呈细胞的缺乏导致初始Ｔ细胞活化障碍、浸润性Ｔ细胞减少，最终影响免疫应答。研究发现缺乏β-catenin表达的肿瘤对免疫检查点治疗反应良好，而β-catenin高表达的肿瘤则相反。

 

IFN-γ信号通路异常

IFN-γ一般由肿瘤中的效应T细胞或者是抗原呈递细胞呈递抗原时产生，并且募集其他免疫细胞，从而启动抗肿瘤增殖和引起肿瘤的凋亡效应，因此IFN-γ信号通路处于抗肿瘤的中心位置。在2016年的Cancer Discovery文章上，就阐述了IFN-γ信号通路基因JAK1/2功能失活性突变可导致PD-1阻断治疗获得性耐药的机制。

 

CD28/B7共刺激信号缺失

Ｔ 细胞特异性识别抗原提供Ｔ 细胞活化的第一信号，第二信号来自ＡＰＣ 表达的协同刺激分子与Ｔ 细胞表面的相应受体或配体相互作用，其中最重要的是CD28/B7共刺激分子。最新研究证明，PD-1抑制剂激活的Ｔ细胞，仍需要CD28的共刺激信号促进增殖并分化为杀伤性Ｔ 细胞。小鼠体内实验发现，阻断CD28与它的配体B7之间相互作用，或者敲除CD28基因，都会阻止T细胞对PD-1治疗的反应。此外，对CD28共刺激的需求表明在这些Ｔ 细胞周围表达CD28配体B7的抗原提呈细胞也起着重要的作用。

 

持续的PD-1表达

肿瘤细胞表面组成性表达抑制性配体如PD-1可以显著抑制抗肿瘤Ｔ细胞反应。肿瘤细胞组成性表达PD-1的机制包括：PTEN缺失或PI3K和／或AKT突变、EGFR突变、MYC过表达以及CDK5异常。目前还不清楚癌基因信号通路的激活导致PD-1组成性表达是否会影响患者对PD-1／PD-L1治疗的反应，但它的确通过抑制抗肿瘤Ｔ细胞的活性而影响免疫治疗的疗效。

 

Tregs

Tregs通过分泌某些抑制性细胞因子如IL-10、IL-35、TGF-β或直接抑制效应Ｔ细胞应答，在维持自身耐受中发挥着重要作用。许多肿瘤中都存在Tregs浸润，大量动物实验显示，消耗肿瘤微环境中的Tregs可以增强或恢复抗肿瘤免疫效应。小鼠模型中，抗CTLA-４ 治疗的反应与效应性Ｔ细胞（Tell）和Treg比率相关，比率越高，对治疗反应越好。

 

参考文献：Sharma P , Hu-Lieskovan S , Wargo J A , et al. Primary, Adaptive, and Acquired Resistance to Cancer Immunotherapy[J]. Cell, 2017, 168(4):707-723.