最近几年，肿瘤免疫治疗一路高歌猛进，针对几乎所有癌症类型，都有不错的疗效。截止到目前，PD-1/PD-L1/CTLA-4抗体等肿瘤免疫治疗新药，单独使用或者与其他治疗联合使用，已经被批准用于恶黑、非小肺癌、肝癌和胃癌等十几种肿瘤。此外，这类药物还在三阴性乳腺癌、鼻咽癌、食管癌、恶性间皮瘤等其他近十种癌症中，报告了初步的、不俗的临床数据。
不仅如此，PD-1抗体O药、K药，也已经在国内众多病友的千呼万唤中登陆中国，正式获批在大陆上市。目前O药和K药已经开始正式销售，免疫治疗终于来到了国内。
然而，完美的事物是没有的。随着PD-1抗体越来越多地被使用，关于PD-1抗体的副作用以及不良事件报道也越来越多。这其中，需要注意的一点是：对于少数癌症患者，PD-1抗体如可能导致肿瘤爆发进展——在这种场景下，PD-1抗体可就不再是抗癌神药了。
关于PD-1导致的肿瘤爆发进展，我们已经进行过多次报道，今天我们再来总结一下。
内行看门道：几条生存曲线，让业内专家担忧
为了比较和研究某种治疗手段，对肿瘤患者的疗效如何，生存曲线是其中最常用的技术手段——这类曲线，非常简单。一群人（比如100个人）开始接受治疗，每隔一定时间数一数还有多少人活着，还有多少人疾病没有进展。
下面这张图就是32名晚期肺癌接受靶向药治疗的生存曲线：横坐标是时间，以月为单位；纵坐标是疾病没有进展的比例，0时刻的时候，这个比例自然是100%，因为刚刚开始治疗，刚刚开始计时，所有人都还是好好的，图中笔者用红圈圈出；而随着时间流逝，不断有病人耐药，疾病出现进展，这个比例不断下降，曲线整体是往下的；在这个例子里，到差不多13个月的时候，所有的患者都耐药了，无疾病进展的患者不存在了，比例跌到了0，图中笔者用蓝圈圈出。
图1：32名患者的无疾病进展生存曲线图
学会看这类生存曲线，能明白很多很多道理。比如，下面几张PD-1抗体对比化疗治疗晚期肿瘤的生存曲线，一公布，就在医学界引发了无数的争论。
图2：无疾病进展生存曲线图
图3：总生存曲线图
以上两张图，是O药对比传统化疗治疗晚期肺癌的国际多中心三期临床试验的生存曲线。这项三期临床试验入组的患者近600人，是规模很大的、很有说服力的临床研究，事实上O药也正是凭借这两张图，在欧洲和美国获得了治疗肺癌的上市许可。两幅生存曲线里，蓝色的线条代表接受O药治疗的患者，绿色的线条代表接受传统化疗的患者；上一幅图统计的是接受治疗到某个时刻，疾病没有进展的患者的比例（我们称之为无疾病进展生存曲线图）；下一张图统计的是接受治疗到某个时刻，依然活着的患者的比例（我们称之为总生存曲线图）。
两张图总的规律是类似的：一开始，绿色的线条都在蓝色线条的上方，直到某个时间点，两条曲线交叉（交叉的地方，笔者已经用红圈圈出），然后蓝色线条从此一直稳定地居于绿色线条上方——翻译过来，就是：O药和化疗治疗晚期肺癌，随访时间较短的时候，化疗组发生患者死亡、疾病进展的人数反而是更少的；随着时间推移，O药组的疗效和生存优势才体现出来；还有少部分病人，接受PD-1治疗，反而比接受化疗，进展的更快。类似的生存曲线还有很多，这就是最初业内专家推测PD-1抗体可能会让部分患者疾病爆发进展的缘由。
PD-1导致疾病爆发进展的发生率
最开始，专家们从生存曲线上看到了这个现象，接下来就要统计到底这类患者的比例。
2017年4月，法国的Charles Ferté教授和Jean-Charles Soria教授，率先在全世界范围内系统研究了这个问题。他们研究了218名在法国各大癌症中心接受PD-1抗体、PD-L1抗体治疗的晚期肿瘤患者的资料，其中131名患者有充分的影像学资料可以评估肿瘤生长的速度（通过定期测量肿瘤的大小，就可以计算肿瘤生长的速度；比如，最开始肿瘤是25px，1个月后是37.5px；那么，粗略的计算，肿瘤在这个月内的生长速度就是12.5px/月）。该研究团队，测量了131位患者在接受PD-1抗体/PD-L1抗治疗前后的肿瘤生长速度；他们将用药以后，肿瘤生长速度反而翻倍（提高到原来的2倍以上）的情况，称之为肿瘤爆发进展。
131名患者，接受PD-1抗体/PD-L1抗体治疗后：1名患者肿瘤完全消失、15名患者肿瘤明显缩小、66名患者肿瘤稳定、49名患者肿瘤明显进展。49名肿瘤进展的患者中，有34名患者用药后肿瘤生长速度是变大的，12名患者用药后肿瘤生长速度相比于用药前加快了2倍以上——根据定义，接受PD-1抗体、PD-L1抗体治疗，导致疾病爆发进展的概率，是12/131，9%。
随后，该团队进一步扩大规模，汇总了法国5大医学中心，从2012年11月到2017年3，接受PD-1抗体治疗的非小细胞肺癌患者。这批患者在接受PD-1抗体治疗前、治疗中以及治疗后都有足够的CT片子，可以计算出肿瘤生长的速度。肿瘤爆发进展的定义是：接受PD-1抗体治疗后，肿瘤生长的速度加快了至少50%！
一共研究了242名患者，64%为男性，一半患者年龄大于65岁，51%为吸烟者，63%为肺腺癌，19%的患者有KRAS突变，2%的患者有EGFR突变，2%的患者有ALK重排突变。治疗的有效率为15%，中位总生存时间为13.4个月；接受治疗后，64%的患者有肿瘤生长速度减慢， 16%的患者（40名患者）用了PD-1抗体后，肿瘤生长速度增快超过了50%，符合爆发进展的标准。
最新的研究数据，是上周发表在JAMA oncology杂志上的汇总分析。406名晚期非小细胞肺癌患者，接受PD-1抑制剂治疗。64%的患者是男性，46%的患者年龄不小于65岁，72%的患者是非鳞非小细胞肺癌，中位随访一年多。406名患者中，以接受治疗后肿瘤生长速度加快，且加快的比例超过50%为爆发进展。那么，爆发进展的患者人数是56人，发生率是13.8%。不过，该研究小组也观察到另外有19名患者一开始也满足了爆发进展的定义，但是后来肿瘤又神奇般地缩小、消退了，也就是说即使一开始被定义为发生了爆发进展的患者中，依然有4.7%的患者属于“假进展”。下图是一个发生爆发进展的患者，接受治疗前后的影像学片子，肿瘤已经用蓝色箭头标出。
图4：爆发进展患者影像变化
综上所述，对于大部分癌症患者来说，PD-1抗体显示出了极大的优势，比如有效率更高、副作用更小，而且一旦有效有可能实现5-10年的长期生存，让我们看到了“治愈”肿瘤的希望。不过，天底下没有完美的东西，PD-1也是一样，对少部分癌症患者来说，PD-1抗体治疗不仅没有好处，还会导致疾病爆发进展。那么，为什么会发生疾病爆发进展，到底哪些病人容易发生爆发进展，一旦爆发进展我们该如何处置？面对这些问题，国内外不少医生和科学家都在研究，咚咚也会及时报道。
参考文献：
1. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non–small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2015;373 (17):1627-1639. doi:10.1056/NEJMoa1507643
2. Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non–small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2015;373(2):123-135. doi:10.1056/NEJMoa1504627
3. Champiat S, Dercle L, Ammari S, et al. Hyperprogressive disease is a new pattern of progression in cancer patients treated by anti–PD-1/PD-L1. Clin Cancer Res. 2017;23(8):1920-1928
4. Saâda-Bouzid E, Defaucheux C, Karabajakian A, et al. Hyperprogression during anti–PD-1/PD-L1 therapy in patients with recurrent and/or metastatic head and neck squamous cell carcinoma. Ann Oncol. 2017;28(7):1605-1611
5. Roberto Ferrara, MD; Laura Mezquita, MD, PhD; Matthieu Texie, et al. Hyperprogressive Disease in Patients With Advanced Non–Small Cell Lung Cancer Treated With PD-1/PD-L1 Inhibitors or With Single-Agent Chemotherapy. JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2018.3676
本文仅供医学药学专业人士阅读
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