肿瘤免疫治疗是当下肿瘤治疗领域最有前景的研究方向，自“神药”PD-1第一次出现在人们的视野中，就一直闪耀着明星般的光芒。
基于临床试验的优异数据，已有两款PD-1药物（O药和K药）登陆中国市场。由于其带给部分晚期肿瘤患者长期的生存优势和较小的副作用，PD-1出尽了风头，一时无两。
如此神奇，是不是用了PD-1就可以高枕无忧了？
答案是否定的！
在享受免疫治疗红利的同时，不能忽视治疗伴随的不良反应，也就是药物的副作用问题。
所谓“知己知彼，百战不殆”，熟知PD-1治疗相关疾病的相应副作用，我们可以预先进行风险把控，也有利于副作用的及时发现和处理，如此，才可以更好地使用PD-1。
表一统计了临床使用PD-1/PD-L1抑制剂时发现并报道的副作用，包括疲乏、皮肤瘙痒、腹泻等。这些副作用严重影响着患者的生活质量，给患者心理上也造成了一定的影响。严重时则不得不减少用量，甚至停止用药，从而影响疾病的治疗。
表1 PD-1/PD-L抑制剂临床治疗主要副作用的发生情况
梳理以上不良反应，大致可以分为以下几大类（含相关处理方式）：
消化道不良反应
消化道不良反应包括腹泻、食欲减退、恶心、呕吐、便秘等。
接受PD-1 抑制剂时间越长，消化道发生不良反应的概率可能越大。由于存在个体差异，不同接受PD-1抑制剂治疗的患者消化道不良反应发生的程度也往往有别，一般地，腹泻、恶性呕吐等消化道不良反应发生程度较轻时不需要停药，只需要给与相应治疗（如呕吐可给与止吐药治疗）及饮食调理。有的患者会出现结肠炎等较为严重的消化道不良反应，因此需要适时停止接受PD-1抑制剂治疗。
皮肤反应
在使用PD-1抑制剂时，皮肤相关不良反应非常常见，主要表现为皮肤瘙痒、皮疹、皮肤坏死等。其中，瘙痒是最常见的皮肤不良反应，发生率在PD-1抑制剂使用人群中高达25%。
一般情况下通常情况下，我们使用局部或全身糖皮质激素来缓解瘙痒这一副作用。但有些患者对这些药物不应答，严重的瘙痒往往会大大降低其生活质量，并使其不得不中止免疫治疗。
对于这些问题，曾编译了一篇发表于《新英格兰医学》杂志的文章，有兴趣的读者不妨进一步阅读：
肝毒性反应
肝毒性反应主要表现为患者转氨酶升高、肝炎，并常伴有疲乏、腹水等症状。在临床使用中，大部分患者能够对肝毒性反应耐受，无需停止治疗，但仍有少部分患者因严重的肝毒性放弃治疗甚至危及生命。
对于该类不良反应，用药前需要对肝功能情况进行全面的检查及评估，转氨酶异常、肝炎的患者应慎用或禁止使用。严密观察患者食欲、黄疸、肝区疼痛等症状的发生。
常规保肝对于pd1引起的免疫性肝损伤是无效的，对于肝功能异常（转氨酶或胆红素中度升高）的患者，需停止免疫治疗，定期检测血清转氨酶和胆红素水平。中度升高持续超过1周，排除其他致病因素后，需要使用皮质类固醇激素治疗，以减少药物对肝脏的损害。
肺毒性反应
肺毒性反应主要包括肺炎、咳嗽、呼吸困难、呼吸衰竭等。其中，最常见的肺毒性反应是不同程度的肺炎。
由于肺毒性反应严重时可能危及患者生命，因此，对于该类不良反应，应当密切观察患者生命体征、血氧饱和度，注意患者是否有发热、咳嗽、胸痛、呼吸困难、发绀等症状的发生，患者一旦出现上述症状，应立即报告医生。
患者发生严重肺炎时，可遵医嘱给予类固醇激素治疗，而且该类激素对抗PD-1单抗的疗效不会产生影响; 若出现类固醇激素耐药时，可予以英夫利昔单抗或麦考酚酸酯治疗。此外，还应给予抗感染、平喘药物，患者呼吸困难时，可给予低流量吸氧。当患者肺毒性反应严重时，应考虑实时退出PD-1抑制剂治疗。
肾毒性反应
肾毒性不良反应主要症状包括肾炎、肾功能不全等。临床调查发现，长期接受PD-1抑制剂治疗的患者，可导致不同程度的肾功能损害。
对于肾毒性，需要密切观察患者排尿情况，准确及时记录排尿的颜色、性质以及液体出入量。定期监测肾功能，及早发现肾功能不全和肾炎等征兆。用药前根据患者病情，鼓励患者多饮水，达到碱化尿液的目的。对于严重肾功能损伤的患者，停药后，一般给予高剂量皮质激素。待不良反应程度改善至1级或更低，开始逐渐减小皮质激素的用量，至少1个月后，根据不良反应的严重程度考虑重新开始接受PD-1抑制剂治疗。
暴发性心肌炎等其他不良反应
除了以上五大类不良反应，PD-1的不良反应还包括疲乏、白癜风、关节疼痛、发热、头痛、肾上腺皮质功能不全、胰腺炎、葡萄膜炎、甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进、脱髓鞘、面部和外展神经麻痹、自身免疫性神经病变、运动功能障碍和血管炎以及最近报道的爆发性心肌炎等。
最近一期的Journal of Thoracic Oncology中，日本学者报道了一例使用帕博利珠单抗（pembrolizumab，K药）后发生爆发性心肌炎的案列。
在该案例中，一位有高血压病史的70岁日本男性，被诊断右侧肺部患有鳞状细胞癌，并已经发生骨转移。
医生对其使用K药作为一线治疗药物，但在第二次用药后连续14天发烧，伴有昏厥、肌无力和下肢疼痛等不良反应。进一步检查确诊发现该患者发生爆发性心肌炎。
对于该爆发性心肌炎，医生的处理方式为：
将患者转入ICU，插入主动脉内球囊反搏（IABP），开始连续3天静脉注射甲基强的松龙（1g/d），然后每天1mg/kg，静脉注射1g/kg的免疫球蛋白治疗2天。转入ICU第二天，患者发生顽固性心室颤动和循环衰竭，开始进行静脉-动脉体外膜氧合（ECMO）。并且，针对该患者左心室射血分数（LVEF）低于5%，发生急性肾损伤和代谢性酸中毒恶化这一情况，医生对患者进行血液透析。
图2 入院检查发现患者淋巴浸润
这些处理让患者的LVEF等指标得到了相应的改善。但由于患者心脏功能未得到完全改善，入院14天开始服用他克莫司。在入院的第27天对患者进行心肌活检评估显示，患者入院时的心肌淋巴细胞浸润（图2）情况几乎得到了完全缓解，心肌大部分被肉芽组织取代（图3）。
图3 患者心肌大部分被肉芽组织取代
尽管该患者在进医院第69天后去世，但患者的去世是由于肺癌的发生，其爆发性心肌炎这一严重不良反应通过以上处理算是得到了成功的控制，对于该类不良反应的处理具有借鉴意义。
早识别早应对是不良反应有效管控的最佳方法。随着PD-1使用的不断增多，其不良反应的研究也会越来越成熟，而这些已经发现的不良反应及相应应对措施经验值得后续临床应用借鉴。如果您或您身边的朋友在使用PD-1时有文中类似情况，不妨借鉴一下！
参考：
1. Ryosuke Imai, et al., Fulminant myocarditis caused by an immune checkpoint inhibitor: A case report with pathological findings, 2018, Journal of Thoracic Oncology;
2. 喻敏成，et al., 抗PD-1／PD-L1抗体临床治疗不良反应研究进展，2018,《中国临床医学》；
3. 张红娟，et al., PD-1 免疫抑制剂治疗肿瘤的不良反应防护进展，2017,《实用临床医学》。
本文仅供医学药学专业人士阅读
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