二代PD-1开启国内上市之路，临床有效率高达71.4%！

据悉，默克PD-L1/TGF-β双抗 M7824 已在近日获得了国家食药监局药品评审中心（CDE）受理，正式开启了M7824在我国的上市之路！

M7824兼具PD1和TGF-β双靶点，是二代PD1单抗中的代表药物，由于临床前及临床研究显示该药物对肿瘤治疗的显著疗效，一直备受关注。下面带大家一起来看一看具体情况：

 

图一 来源于药品审评中心（CDE）官网

 

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为何开发二代PD-1？

 

也许有人会说， PD-1刚问世不久，为何这么快就要开发二代PD-1了？！

一方面，PD-1免疫治疗整体上存在响应率较低的问题；另一方面，PD-1也会耐药！这两点是研究人员开发二代PD-1最大的动力所在。

通过不懈努力，研究人员找到了PD-1等免疫检查点抑制剂失效的重要原因——肿瘤细胞产生的转化生长因子（TGF-β）。

由此，研究人员也有了改进PD-1的思路：通过在一代PD-1抑制剂的基础上引入TGF-β，从而达到同时抑制PD-1和TGF-β的功用；二代PD-1（Y-traps）便由此诞生。

 

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TGF-β与肿瘤

 

TGF-β（转化生长因子-β，transforming growth factor-β）早在1978年就被分离鉴定，因具有细胞转化的特性而得名。后续的研究发现，TGF-β作为一种肿瘤促进因子,可以刺激组织纤维化和细胞外基质沉积，扰乱免疫功能，并刺激血管生成和促进上皮间质转化。

从作用信号通路方面上讲，TGF-β 的信号传导通路有两种: TGF-β-Smad 信号通路（图二）和Non-Smad 信号通路。

 

图二 TGF-β-Smad信号途径

 

在胃癌、结肠癌和肝癌等癌症患者体内，TGF-β的表达水平与患者肿瘤细胞转移、死亡率成正相关。因此，TGF-β抑制剂也是目前肿瘤药物开发的重要方向之一。

但近来研究证实，TGF-β其实在肿瘤的发展中扮演着双重角色，其既能促进肿瘤，也能抑制癌症。比如，《Cell》曾报道一项研究显示，TGF-β可通过促进致死EMT（上皮细胞间质转型）转化而抑制肿瘤的能力。

加上最新研究显示TGF-β与PD-1药物失效密切相关，TGF-β已然成为了各种肿瘤相关研究不可忽视的一环！

 

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Y-trap药物的诞生

 

故事要追溯到约翰·霍普金斯大学的研究人员今年2月份在《Nature Communications》上发表的一项突破性成果：

该研究中首次提出了双功能肿瘤免疫药物Y-trap药物的概念。

所谓Y-traps，Y代表的是Y形（如图三所示），该类药物是将靶向抗体（如PD-1、CTLA-4）融合到“traps”中，并同时基于TGF-β受体也设计了一个“traps”， 由此屏蔽TGF-β的作用。

 

图三 Y-trap药物（CTLA-4融合TGF-β，左；PD-L1融合TGF-β，右）

 

如上图所示，在该文章中，霍普金斯大学的研究人员设计开发了两种Y-trap药物，分别是“CTLA-4融合TGF-β”和“PD-L1融合TGF-β”。

临床研究显示，CTLA-4抗体ipilimumab不能抑制肿瘤中的Tregs（调节性T细胞），但CTLA4靶向Y-trap在抑制Tregs和激活抗肿瘤免疫方面效果显著。

而更值得一提的是，对于PD-1免疫检查点抑制剂ipilimumab和pembrolizumab（K药）无响应的患者，Y-trap药物也能显示出明确的肿瘤生长抑制和扩散抑制作用。

进一步的临床比较研究发现，PD-L1靶向 Y-Trap药物再抑制肿瘤生长方面明显优于PD-L1药物atezolizumab（T药）和avelumab（B药）。

喜人的疗效和高响应率，让Y-trap这一药物理念迅速得到了认可，很多药物研发机构都开始了对该类肿瘤药物的研究。

 

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快速推进的Y-trap药物——M7824

 

M7824是德国默克公司MERK研发的一种双功能融合蛋白，该药物由程序性死亡配体1（PD-L1）单克隆抗体融合人转化生长因子-β（TGF-β）受体II的细胞外结构域组成。

因此，该药物可同时作用于TGFβ和PD-L1两个靶点，很大程度上提升了药物的有效率，并降低了联合用药的副作用。M7824的临床前动物试验数据显示有效率高达100%。

目前，M7824已经在世界各国开展了多项临床试验。小编查询了药智网等数据库，将M7824的相关临床研究项目统计如下：

 

图四 M7824临床研究项目（主要来源于药智网）

 

而从目前M7824临床研究反馈的结果来看，M7824拥有很多其他抗肿瘤药物（包括检查点抑制剂PD-1等药物）难以替代的优势，治疗应用潜力巨大。

在2018年召开的ASCO年会，默克公司公布的关于M7824二线治疗非小细胞肺癌的I期临床研究结果显示，对于PD-L1≥80%的强阳性患者来说，M7824的客观缓解率高达71.4%。

此外，研究结果显示M7824还可能克服肿瘤细胞对PD-1治疗的耐药。如今，M7824已经获得我国CDE受理，正式开启了其在我国的上市之路，非常值得期待。

 

参考文献：

1. Rajani Ravi, et al., Bifunctional immune checkpoint-targeted antibodyligand

traps that simultaneously disable TGFβ enhance the efficacy of cancer immunotherapy，2018，Nature Communications

2. Charles J. David, et al., TGF-b Tumor Suppression through a Lethal EMT，2016，Cell

3. 盖小雄, et al., 转化生长因子-β 抑制剂研究进展，2015，《药学学报》