PD-1和CTLA-4强强联合：50%以上病人生存期超过四年！

2018年的诺贝尔生理或医学奖授予了美国得州大学奥斯汀分校免疫学家詹姆斯·艾利森和日本京都大学教授本庶佑。

他们分别发现了CTLA-4和PD-1两种抑制负面免疫调节的癌症疗法。

 

 

CTLA-4的抑制剂是我们所熟悉的伊匹单抗，PD-1抑制剂是纳武利尤单抗和帕博利珠单抗。这两种药物可以说是风生水起，一时成为抗癌圈里谈论的焦点。

我们很容易想到的一点是，如果将这两种药物联合起来治疗肿瘤，是不是效果比单独一种药物要好?

CTLA-4抑制剂 + PD-1抑制剂

 

事实上这项研究早在4年前就开始了！

昨天刚刚发布在肿瘤学期刊的一项研究公布了研究数据，我们来分别看看，是不是这两种药物联合治疗恶性肿瘤有更好的效果，体现在四年总生存期上的差别大吗？

目前只有百时美施贵宝公司同时拥有这两种靶点的药物，他们首先在晚期黑色素瘤病人上做了这两个药物的联合。

这是一项名为CheckMate 067的三期临床研究。

这一研究入组了945名病人，都属于III期或IV期黑色素瘤，之前未经过任何治疗且不能进行手术治疗，已知这些病人的BRAF基因突变状态。

病人分为三组，用药剂量如下：

①联合用药组：前4个疗程是纳武利尤单抗（1mg/1kg）和伊匹单抗（3mg/kg）联合，3周打一次，然后每2周打一次单药纳武利尤单抗维持治疗，剂量为3mg/kg。

②PD-1单药组：每三周一次纳武利尤单抗联合安慰剂，剂量为3mg/kg。

③CTLA-4单药组：每三周一次伊匹单抗单抗联合安慰剂，剂量为3mg/kg。注射4个疗程。

先来看一下生存方面的数据：

CTLA-4和PD-1两种抑制剂同时使用的病人中位总生存期尚未达到，PD-1靶点的纳武利尤单抗中位总生存期为36.9个月，CTLA-4靶点的伊匹单抗中位总生存期为19.9个月。

相比CTLA-4、PD-1单药治疗，联合两种药物治疗的死亡风险分别下降了46%和35%。

 

 

我们再看中位无进展生存期（PFS）的变化：

使用只抑制CTLA-4的伊匹单抗的中位PFS为2.9个月，使用只抑制PD-1的纳武利尤单抗的中位PFS为6.9个月；如果同时抑制CTLA-4和PD-1，则中位PFS达到了11.5个月，完美实现了1+1＞2的放大效应。

 

 

另外我们看完全缓解率、部分缓解率方面：

联合治疗组有21%的病人病灶完全消失，达到了完全缓解，37%的病人的病灶缩小了30%，达到了部分缓解。

我们看下图，单用PD-1的纳武利尤单抗数据也是可观的。但是单独使用伊匹单抗的完全应答率和部分应答率仅为5%和14%。从这一数据看单独使用伊匹单抗不是个最优选择。

 

 

最后看一下副作用方面的数据：

联合用药的副作用确实会大一些。联合用药组有59%的病人报道有3-4级不良反应。PD-1单药治疗组的3-4级不良反应比例为22%，CTLA-4单药治疗组的3-4级不良反应比例为28%。

也就是将这两种药物联合起来，效果会好很多，但是药物花费也不少，副作用也会翻倍，这一点是非常需要注意的。比较常见的副作用有腹泻和肠炎，脂肪酶增多等。

根据这项研究，对于晚期黑色素瘤，如果使用纳武利尤单抗和伊匹单抗联合治疗，或者纳武利尤单抗单药治疗，可以获得一个较好的生存期，目前是50%的病人生存时间超过了4年，也可能是达到50%的病人生存期超过5年。

如果您注意到伊匹单抗单药的数据比不上PD-1单药和联合用药，一个可能性CTLA-4治疗组是用了4个疗程的伊匹单抗之后就安慰剂维持治疗了，而PD-1和联合治疗组是一直用PD-1维持治疗的，之所以这样用药可能是考虑到耐受性和副作用。

对于晚期肺癌、肝癌、胃癌等，是不是通过将靶向PD-1和CTLA-4的免疫药物组合起来，可以提升治疗应答率、患者生存时间。这个答案应该会在后面的研究中得以揭晓。

PD-1药物已经上市了，而CTLA-4和PD-1联合用药的临床试验也在进行中，免疫治疗已经到来，免疫药物之间的联合治疗将更会是趋势！

 

参考文献：

Frank Stephen Hodi, MD，et al., Nivolumab plus ipilimumab or nivolumab alone versus ipilimumab alone in advanced melanoma (CheckMate 067): 4-year outcomes of a multicentre, randomised, phase 3 trial, the lancet oncology, 2018年10月22日