这8个进展，改变了晚期肺癌患者的生存期

对于肺癌是否可以治好的问题，吴一龙教授给出的回答是：“希望正在前方！”

近年来，肺癌确实一直备受研究者们的关注。在已过大半的2018年里，医学家们在靶向治疗，免疫治疗领域取得了很多令人瞩目的进展，为患者的治疗带来了更多的选择和希望。那么，哪些治疗能真正地为肺癌患者带来生存获益，我们做了一个合集，和大家一起回顾一下。

01

奥希替尼成为EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌一线治疗

 

有人可能认为我们还需要等待，在获得奥希替尼显著优于一代EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼）的生存数据后再做决定。可是，争气的FLAURA研究数据已经表明：奥希替尼用于一线治疗，相比于先使用一代TKI，耐药后在使用三代TKI，更能显著延长患者的PFS（无疾病进展生存期）！

奥希替尼组中位PFS为18.9个月

标准治疗组的中位PFS为10.2个月

虽然它的研发是针对T790M突变，但其实它也能针对19、21这样的常见EGFR突变。所以说它拥有对EGFR突变的人群一线用药的潜在基础。

更让人惊喜的是，三代TKI一线使用不仅毒副反应较轻，更能有效控制脑转移，这些优势使其成为更好的EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌一线治疗策略。因为EGFR突变人群本身就是脑转移的高发人群，病人一旦出现脑转移的话，在没有很好的治疗方法的情况下，病人的预后非常差。即便是接受了放疗，一般的生存期也就是在半年左右的时间。

在FLAURA试验中关于脑转移亚组的分析里面，对于存在脑转移的患者，三代TKI的PFS时间比一代更长、效果更优，通过血脑屏障的穿透力也会更好。因此对于基因检测报告中EGFR突变阳性并且有脑转移的病人，奥希替尼是非常适合用在一线治疗的。

虽然奥希替尼用于一线的数据给我们带来了惊喜，但毕竟昂贵的价格让大家都承担不起。但好消息是，就在9月30日，国家医疗保障局正式发布将奥希替尼纳入国家医保的政策，更让人惊喜的是经过3个多月的谈判，奥希替尼的每盒降价35700，也就是说原价为51000元/盒的泰瑞沙，降价后只有15300/盒。新价格在11月份，全国执行，但医保落地还需根据各地的医保政策情况而定。

这则好消息给了EGFR突变并带有脑转移的非小细胞患者一个更多的一线治疗选择，让奥希替尼用于一线，延长患者的PFS，更具可及性。

02

阿来替尼成为ALK抑制剂初治非小细胞肺癌的一类推荐！

 

我们知道，对于ALK阳性的非小细胞肺癌患者的首选治疗方案为克唑替尼，入脑性不强。如果出现耐药，再考虑二代ALK抑制剂阿来替尼、色瑞替尼、布加替尼。

2017年5月，《柳叶刀》杂志公布J-ALEX试验Ⅲ期研究成果，阿来替尼组PFS较克唑替尼组延长约16个月，且有更好的安全性。

J-ALEX和ALEX试验分层分析均显示阿来替尼替尼一线治疗ALK突变的非小细胞肺癌疗效卓效，中位无进展生存期均超25个月，阿来替尼还可预防脑转移，有效控制颅内病灶；安全性方面，阿来替尼也明显优于克唑替尼和色瑞替尼。并且阿来替尼一线用于ALK融合的非小肺癌的患者，使疾病进展和死亡风险降低了66%。

所以，阿来替尼颠覆了ALK突变的肺癌患者一线治疗的选择。且阿来替尼已经在中国上市，大家可以直接在中国大陆地区购买的到，但还未纳入国家医保。

03

PACIFIC研究：III期非小细胞肺癌患者中应用durvalumab（I药、D药）无进展生存延长11个月！

 

PACIFIC试验是唯一使用免疫检查点抑制剂治疗经过放化疗的III期非小细胞患者的III期临床试验，该试验取得的结果对于III期肺癌患者来说是首次重大进展。接受单纯放化疗的患者的无进展生存期中值大约为8~10个月，而在放化疗后再进行durvalumab（I药、D药）治疗使患者的无进展生存期中值增加了1倍多。

尽管生存数据仍不成熟，但是，不可切除的III期非小细胞患者在标准的含铂方案同步放化疗后，应用1年PD-L1单抗durvalumab（I药、D药）维持治疗带来的PFS改善幅度如此之大，PFS改善持续时间如此之长（18个月PFS率为44% vs 27%），足以使PACIFIC研究改变临床治疗标准，打破了这部分患者逾十年来治疗无进展的局面！

 

 

04

K药获批一线联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌

 

美国食品及药物管理局（FDA）批准卡铂/培美曲塞/帕姆单抗一线治疗转移性非鳞非小细胞肺癌，无论患者PD-L1表达情况如何。

该批准基于KEYNOTE-021研究队列G1的数据。虽然许多人认为，FDA基于一项纳入123例患者、无显著生存获益的II期随机研究而批准该方案，这种决定还为时太早。但是，PFS和ORR的对比还是蛮显著的，中位OS虽然未达到，但目前Keytrude联合组已经显示出优势。

总体上看，Keytrude联合化疗的结果还是不错的，未来OS的结果也可能会更好。这是晚期肺癌一线治疗多年来的革命性进步！在我们等待各种PD-1/PD-L1检查点抑制剂联合以铂类为基础的双药化疗的III期临床数据时，这一决定正在给临床实践带来广泛改变。

 

05

非小细胞肺癌疫苗平均延长4~6个月生存期！

 

在2017年ASCO年会上，负责Roswell Park癌症研究的人员讨论了非小细胞肺癌疫苗CIMAvax-EGF在NSCLC中的有效性，古巴完成临床试验的结果以及疫苗需要额外测试的长期计划。

Roswell Park癌症研究院的总裁Kelvin Lee表示：非小细胞肺癌疫苗通过使用特异性免疫反应，来产生中和表皮生长因子EGF的抗体，然后阻断癌症依赖于这种生长因子激活EGFR的途径。 EGFR途径的激活是肿瘤发生的关键步骤，因为它“促进许多抗原性作用，如癌细胞增殖，抗凋亡和肿瘤血管生成”。

1995年至2016年，古巴研究人员在五项试点研究或I / II期临床试验中测试了非小细胞肺癌疫苗，一项随机II期临床试验以及一项正在进行的四期试验中对非小细胞肺癌疫苗进行了测试。非小肺癌疫苗在已经接受治疗的5,000多名患者中耐受良好。 II期和III期临床试验在延长非小细胞肺癌患者总生存期以及改善生活质量方面一直表现出临床益处。

EGFR靶向药物相反，疫苗的副作用轻微，仅为注射部位的疼痛，发烧，呕吐和头痛是最常见的副作用。

古巴分子免疫中心的研发人员说，CimaVax可以靶向“关闭癌细胞”的EGFR受体。目的是将癌症转化为慢性，易于治疗的疾病。在某些情况下，患者的肿瘤消失，在某些情况下，肿瘤只是缩小，而在其他情况下，它只是控制肿瘤不再生长 – 这意味着保持疾病稳定（无收缩，但没有增长）。在某些情况下，它并不能阻止癌症进展，但它有助于缓解疼痛，恶心和呕吐等症状。

06

与化疗相比，电场疗法使肺癌患者无进展生存期延长一倍多！

 

瑞士温特图医院癌症中心的医学肿瘤学主任Miklos Pless在2010年欧洲医学肿瘤协会(ESMO)上发表了一个重要数据：在瑞士的四个中心进行一项单臂二期临床研究，招募了42名患有局部晚期和转移性的NSCLC(IIIb-IV期)患者，这些患者先前化疗失败，每天接受TTF治疗12个小时，并联合使用培美曲塞，直到病情恶化。

结果显示，接受TTF联合培美曲塞治疗组相比单独培美曲塞治疗平均存活时间为13.8 vs 8.3个月。联合治疗一年生存率为57%，单独培美曲塞治疗只有30%。当TTF联合培美曲塞治疗，无进展的存活时间增加了一倍多，达到了22-28周，单独培美曲塞治疗仅为12周。唯一报告的TTF治疗不良反应是在治疗部位轻微到中度的皮肤刺激。目前仍在进行三期临床试验（NCT02973789）。

目前，美国目前世界上只有美国和日本拥有TTF电场技术，还未正式进入中国。中国国产化的电场治疗设备正在加紧研发，并获得了301医院、华山医院等多家医院及神外专家的支持。经济条件较好的患者可以将电场疗法作为辅助治疗延长生存期，降低复发几率。我们希望，这种新型癌症疗法能够早日在国内上市，造福更多的肿瘤患者。

07

小细胞肺癌突破20年治疗瓶颈，不再局限于放化疗

 

2018年8月，近20年来首款小细胞肺癌新疗法获批，FDA批准了Opdivo，用于治疗经过比例划铂类化疗和至少一种其他疗法治疗过的转移性小细胞肺癌。Opdivo获批治疗小细胞标志着免疫之阿里奥已经成为小细胞治疗的突破口，免疫治疗正在改变小细胞治疗的整体布局。吉林省肿瘤医院程颖教也因此授评价到：免疫治疗是小细胞肺癌的一颗希望之星。

在免疫疗法用于小细胞的治疗上，仍然等待探索，因为我们还知道哪种标志物会成为小细胞治疗中的指导策略，到底是PDL-1还是TMB，我们还有未可知。但这并不能阻止免疫疗法为小细胞患者大开生存之路，现在研究的不仅仅是免疫疗法的后线维持治疗、一线治疗，也已经开启了联合治疗的时代，这将是我们小细胞治疗领域关注的焦点。

更厉害的是小细胞肺癌中的CAR-T、靶向NK、巨噬细胞、MDSC的药物以及免疫调节的研究，将使小细胞治疗更加完善和高效！

08

采用PARP抑制剂维持治疗小细胞肺癌可避免复发

 

PARP抑制剂类药物，肺癌患者并不熟悉，这是一类常用于卵巢癌和乳腺癌的靶药。主要作为化疗有效后卵巢癌患者的长期维持，疗效明确，PFS是不服用PARP抑制剂的3倍多，且因为是口服用药，备受卵巢癌患者的青睐。而对于治疗方法乏善可陈的小细胞肺癌来说，能否也能套用此用法，化疗后长期维持，不复发。设计思路虽出新，但也有参照，且做维持治疗，患者没有损失，确实是不错的方案。

这一方案也在2018EWCLC大会上得到了报道。小细胞肺癌高表达PARP1.且对铂类化疗敏感，提示其DNA修复功能损伤在其中发挥重要功能，这与PARP抑制剂的治疗机理不谋而合。且在临床前活体小鼠肺癌的模拟研究中，采用尼拉帕尼（ZL-306）治疗铂类敏感的肺癌小鼠，观察到明确的肿瘤抑制效应。

基于以上背景，该试验在中国开展，由上海胸科医院的陆舜教授领衔。试验纳入经过4周期含铂化疗后病情达到CR或PR的广泛期小细胞肺癌患者，以2:1比例分别分组至尼拉帕尼组或安慰剂组进行21天一周期的长期维持，直至复发。

 

参考资料：

H. Jack West. Jack West, MD: Top 5 Practice-Changing Developments in Lung Cancer in 2017 – Medscape – Jan 08, 2018.

https://medicalxpress.com/news/2010-10-ttf-chemotherapy-survival-patients-advanced.html

CSCO2018《小细胞肺癌免疫治疗进展》专题报告