精华看点
○ 抗癌新药Zanubrutinib，属于新一代BTK抑制剂，主要治疗B细胞相关的癌症类型。
○ 它是罕见的“中国本土创造”，出自中国科学家之手，来自中国创新生物制药企业：百济神州。
○ 在多种癌症治疗中客观缓解率接近90%。
○ 和第一代BTK抑制剂相比，副作用显著更小。
今天给大家介绍一个新药：Zanubrutinib（也被叫BGB-3111），属于最近很热的新一代BTK抑制剂。
我以往介绍过不少新药，几乎全都来自国外药厂，但今天这个很特别，因为它是罕见的“中国本土创造”，出自中国科学家之手，来自中国创新生物制药标杆性企业：百济神州。
平心而论，咱们中国制药业和欧美的整体差距是巨大的，尤其是科研上的差距。长期以来，一个美国顶尖药厂每年投入研发的资金就能超过中国所有企业的总和！中国药厂不少，但能做研发，生产高质量新药的凤毛麟角。
很幸运最近有类似百济这样的一批新兴中国药企崛起，开始生产能在国际舞台竞争的新药。Zanubrutinib就是一个例子，甚至有机会成为全球同类药物中最好的一个。
Zanubrutinib到底是什么药？
刚才说了，Zanubrutinib是BTK抑制剂，它是治疗什么癌症的呢？主要是B细胞相关的癌症类型，包括慢性淋巴细胞白血病（CLL），套细胞淋巴瘤（MCL）和华氏巨球蛋白血症（WM）等。
大家应该知道，B细胞是最重要的免疫细胞类型之一，因为它是抗体的来源。我们对抗很多疾病，尤其是细菌病毒感染，甚至是很多癌细胞，都离不开B细胞的功能。
但是，执法机构也可能腐败，B细胞自己也可能出问题。如果B细胞（或者相关细胞）癌变了，开始不受控制地疯狂生长，也会引起癌症。一部分白血病，淋巴瘤或华氏巨球蛋白血症等，就是这样来的。
以往，治疗这些患者使用的主要是化疗药，响应率和缓解率不高，副作用不小，效果不够理想。咋办呢？
开发针对性的靶向药物！
要开发靶向药物，首先得找到“靶子”，也就是找到癌细胞特别依赖的一个基因。通过几十年的科研，科学家发现了一个很好的靶点，就是一个叫BTK（中文名叫布鲁顿氏酪氨酸激酶）的蛋白。
BTK基因1993年被科学家发现，后续研究证明了它是个对B细胞发挥功能非常重要的蛋白。大家可以把它理解为B细胞生长的核心开关，很多B细胞功能相关的重要分子信号都汇集到BTK蛋白上。它控制着细胞的扩增、分化，凋亡以及迁移。
恶性B细胞需要动力保持持续快速生长，因此它很聪明地绑架了BTK蛋白，让它为己所用。在这些癌细胞中，BTK 持续被激活，促进着癌细胞的生长，存活和转移扩散。
这很像HER2蛋白对HER2阳性乳腺癌细胞的作用，也类似ALK融合蛋白对ALK阳性肺癌细胞的作用。针对HER2阳性乳腺癌，我们开发了靶向药物，比如赫赛汀，针对ALK阳性肺癌，我们开发了靶向药物，比如克唑替尼。它们临床效果都很不错，改变了一大批患者的命运。
科学家自然而然就想到：如果开发针对BTK的靶向药物，从而抑制它的活性，是否也能顺利控制恶性B细胞的生长，从而顺利阻击癌症呢？
答案是肯定的，而且比想象的还要好！
第一代的BTK抑制剂叫伊布替尼，它在多种B细胞癌症中都取得了良好效果。比如，用于慢性淋巴细胞白血病的时候，完爆了当时的标准疗法：化疗。新药组的患者98%都存活了超过两年，整体来看，它让患者疾病进展或死亡的概率下降了84%！
当初下面这个生存曲线图被展示的时候，众人都震惊了，实在太好！
毫无疑问，BTK抑制剂绝对是血液癌症领域革命性的突破！
但科学家并没有止步于此，因为第一代药物伊布替尼还有被改进的空间。
最主要的是两点，第一，它在体内浓度有局限，对BTK靶点抑制有时无法不够彻底，癌细胞可能逃脱抑制而耐药。第二，它的特异性还不够强。除了BTK，它还抑制别的一些基因，比如ITK和EGFR，这会带来不必要的副作用，比如皮疹和腹泻。
后面这点尤其关键，因为很多血癌患者年龄比较大，副作用太强的可能被迫停药。比如，参与临床试验的慢淋白血病患者平均年龄超过了70岁，试验中确实有不少患者因为不耐受药物而退出。
咋办呢？
开发对靶点抑制更强，同时脱靶效应更小的第二代靶向药物！
Zanubrutinib就是第二代BTK靶向药的典型代表。从设计之初，科学家就希望克服伊布替尼的弱点：在体内浓度更高，能达到伊布替尼的10倍，抑制效果更好，因而杀灭癌细胞能力更强，更重要的是，它选择性更强，脱靶更少，副作用更小。
这不仅是理论，在实践中也被证明。在多个血液癌症的临床试验中，Zanubrutinib都显示了较高的缓解率和良好的安全性，单从数字来看，确实还要优于伊布替尼。
比如，在对慢淋白血病的临床试验中，Zanubrutinib的客观缓解率高达94%（伊布替尼为87%）。下面这个无进展生存曲线是非常惊艳的。可以看出，绝大多数患者的疾病都被药物彻底控制住，超过2年半！相信随着时间推移，会带来更多惊喜。
更重要的是，Zanubrutinib副作用要显著小一些。它早期慢淋白血病的临床试验中，由于副作用而停药的人仅有1%，而伊布替尼这个数字大概是20%。
除了慢淋白血病，Zanubrutinib在多种B细胞相关癌症中都展示了非常不错的效果，尤其是前面提到的套细胞淋巴瘤（MCL）和华氏巨球蛋白血症（WM），使用Zanubrutinib的客观缓解率分别达到了88%和92%！
下图是直接对比一代和二代BTK抑制剂对华氏巨球蛋白血症的疗效。这里展现的是无进展生存率，也就是在不同时间点，疾病被控制而没有进展的患者比例。
确实能看出Zanubrutinib有一定优势，比如在两年（24个月）的时候，伊布替尼组有大约70%患者没有进展，但Zanubrutinib组高达90%以上。
下面这张表格整理了目前为止的一些重要临床试验结果。
据我所知，Zanubrutinib已向中国监管部门递交了上市申请，从数据来看，我相信获批只是时间问题；国内白血病和淋巴瘤患者很快就会新的靶向药可以选。
我个人对Zanubrutinib充满期待，因为它真的有望走向国际。
它在FDA已获得三项孤儿药资格认定，最近刚刚又获得针对华氏巨球蛋白血症的快速通道资格。公司应该明年就会向FDA递交新药上市申请，如果成功，这将是极其罕见的国产原研抗肿瘤药物真正打入国际市场的范例。
最近《我不是药神》热播，引发了大家对新药价格的讨论。我曾经说过，要解决新药的经济毒性，把药价降下来，核心还是要依靠本土企业的崛起，给进口药带来竞争，从而给政府更大的谈判资本。
作为本土自主研发的BTK靶向药物，Zanubrutinib上市后肯定会成为伊布替尼的强大竞争对手。无论最终结果如何，有一点可以肯定，那就是这类药物会以老百姓更能承受的价格出现，惠及广大患者。
正因为如此，我衷心希望百济这样的本土企业越来越多，为中国患者带来更多真正用得上，用得起的好药！
参考文献：
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本文仅供医学药学专业人士阅读
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