PD-1效果好不好，竟然还与这一点有关！

肿瘤是个很“皮”的家伙，即使出现了不同部位的转移灶，由于肿瘤具有异质性，不同转移灶之间的PD-L1表达水平可能不同，这也就造成PD-1在不同转移灶的活性不同。

但你一定想不到的是，使用PD-1的效果还可能与这一点有关。

是哪一点呢？待我娓娓道来：

国内首个获批用于肺癌治疗的PD-1抑制剂纳武单抗（以下简称O药）已在国内热卖，填补了中国肺癌免疫药物治疗的空白。

III期临床试验证明，O药能为中国的肺癌患者带来优异的缓解率和总生存期。

遗憾的是，缺乏可靠的生物标志物，对免疫检查点使用前的有效性进行评估。

尽管PD-L1表达状态识别出更有可能受益的患者，但是PD-L1状态会受到随时间的动态变化，肿瘤内异质性以及使用不同阈值的PD-L1阳性的各种测试方法的可用性的影响。

除了PD-L1表达外，还提出了各种潜在的预测性生物标志物，其中特别是高肿瘤突变负荷和新抗原的连续增加具有很大的前景。

然而，除了PD-L1之外，目前在临床中还没有其他免疫检查点抑制剂治疗益处有关的预测标记。

肿瘤的不同免疫谱可能在免疫检查点抑制剂治疗的功效中起关键作用。

与缺乏T细胞的免疫表型相比，以表达CD4和CD8的T细胞为特征的免疫发炎表型与对PD-1治疗的更高响应率相关。

之前有黑素瘤患者的研究证明，免疫检查点抑制剂的功效取决于肿瘤转移灶中免疫细胞的存在。

淋巴结的特征在于具有丰富的免疫细胞，以及专门的抗原提呈细胞，和包括以B和T细胞为代表的适应性免疫系统之间密切的相互作用。

总之，在不同器官免疫细胞浸润的差异，可能导致O药的药效不同。国外有研究者做出了一个假设：

免疫检查点抑制剂的效果可能因不同器官转移部位而有所差异。他们分析了一组NSCLC患者使用O药的器官特异性响应率（OSRR），了解不同器官中O药的不同活性。

这是一项回顾性研究，旨在研究非小细胞肺癌患者使用PD-1（ O药）在不同器官转移灶的反应。

除了总体反应率（ORR），无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）外，研究者还分析了器官特异性反应（OSRR）和不同器官部位器官特异性进展的累积发生率，以确定O药活性在不同转移灶中的潜在差异。

 

 

最后，有52名患者纳入了分析，中位随访时间为14个月。在开始使用O药治疗之前，所有患者在多个转移部位发现了转移病灶，如淋巴结，肺部和肝脏等。

整个队列的总体反应率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为20％和45％。下图显示了由不同器官转移灶的OSRR和ORR。

 

 

最终结果显示，在52名患者中有41名出现疾病进展，中位PFS为2.3个月，中位OS为11.9个月。

这里要提到累积发病率的概念。它指的是对一部分特定人群，经过一段特定的观察期之后，发生某病或出现疾病进展的频率。

分子是观察期内某病新发病例数或出现疾病进展患者数量，分母是试验观察开始时的总人数。

就这项研究而言，6个月时器官特异性进展的累积发病概率，就是在6个月的观察时间内，特定器官转移灶出现疾病进展的概率。

在肝脏中为42％，在肺转移中为36％，在原发肿瘤中为26％，在软组织中为29％，在肾上腺转移中为33％。在淋巴结中为14％，在所有转移灶中概率最低。（如下图）

 

 

由上述数据可知，与其他器官转移部位相比，淋巴结转移灶对O药的效果最好，并且器官特异性进展的累积发生率最低。

换句话说，与其他部位（如肝脏，肾上腺和骨骼）相比，淋巴结转移灶对O药的效果更好。

这给我们将来的治疗策略带来一些启迪：

 

1）一位晚期肺癌患者将要使用PD-1,如果他淋巴结转移灶占的比例较大，可能会对PD-1更加敏感，患者的获益比较好。

2）如果没有淋巴结转移灶，除了原发灶之外，其它非淋巴结转移灶使用PD-1效果可能不是太好，但这并不是放弃PD-1的理由，添加额外的局部治疗，比如放疗，或许会最大限度提高患者免疫治疗的效果。

3）如果既有淋巴结转移灶，又有其它转移灶， PD-1可能对淋巴结的转移灶控制较好，对其它转移灶控制较差，可以辅助局部治疗来加强PD-1的效果。

 

文献来源：

Sabine Schmid，et al.,Organ-specific response to nivolumab in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC), 27 August,2018,Cancer Immunology.