黎功专访：更好的肝癌药物已经来临

一、黎主任，非常荣幸可以有这个机会采访您。众所周知，中国是肝癌大国，，您能不能简单介绍一下中国肝癌患者的主要特点？

可以用“两个80%”来概括：

第一，80%的患者跟乙肝有关。由于特殊的历史原因，我国乙肝病毒感染者众多，估计超过9000万。医学界公认的事实是，乙肝感染跟肝癌发生有很强的相关性，那到底有多强呢？据我们临床统计，我国新确诊的肝癌患者，大约80%都有乙肝病毒感染，乙肝是我国肝癌的主要危险因素。

第二，80%患者确诊就是中晚期。肝癌最致命的特点就是它在早期极难被发现及确诊！简单来说，肝脏对痛感不敏感，正常情况下，人们很难意识到自己的肝脏有问题，此外，肝脏的再生能力很强，即使大范围的肿瘤生长，也可能不会明显影响肝脏的代谢功能，因此没有明显的症状，病人也难以及时发现自身病变。目前，在初次确诊的肝癌患者中，仅有20%的患者可以接受手术等根治性治疗，超过80%的患者一经发现就已经属于中晚期，失去了彻底治愈的机会。

二、对于一个刚刚确诊的肝癌患者，如何确定是早期还是晚期？一般的评判标准是什么？

肝癌的分期对于预后的评估、合理治疗方案的选择至关重要。国际上有多种的分期方法，如BCLC、TNM、JSH、APASL等分期，依据中国的具体国情及实践积累，结合患者身体情况、肝功能、肝外转移情况、有无血管侵犯、肿瘤数目与大小等因素分期，分为，Ia期、Ib期、Ⅱa期、Ⅱb期、Ⅲa期、Ⅲb期、Ⅳ期。简单来讲，我们可以根据下面的标准判断肝癌患者是否属于中晚期：门静脉有癌栓，或者下腔静脉有癌栓；出现其他脏器转移例如肺转移，骨转移；肿瘤明显侵犯大血管；患者身体出现明显的消瘦症状，伴随黄疸、腹水或者恶液质等。

三、您刚刚有提到，我国大部分肝癌患者确诊的时候就是晚期了，也就是不能通过手术彻底治愈，那么，对于这些晚期患者，一般的治疗策略是什么？

对于晚期肝癌患者，我们一般强调通过放疗、靶向或者免疫药物进行综合治疗。

在过去，大多医生并不会推荐放疗，这可能是由于一些“历史原因”造成的。二三十年前，放疗设备不够精准，除了杀死肿瘤，还可能影响正常肝脏组织，导致有些患者的肿瘤控制住了，但是肝脏却被照坏了。所以，大家觉得放疗不适合治疗肝脏肿瘤。但是，随着技术的进步，现在我们可以做到只照射肿瘤组织而不损伤正常肝组织，使得放疗成为肝癌治疗的重要手段，比如我们常常听到的射波刀、陀螺刀等各种刀，以及三维适形放疗、立体定位放疗，都是比较好的治疗手段。

不过，我需要强调的是：放疗属于局部治疗，只用放疗远远不够，需要配合全身治疗，如靶向或免疫治疗，才能实现更好的控制。最近几年，肝癌的靶向和免疫治疗都有了很大突破，多个抗癌新药获批上市，尤其是免疫治疗的异军突起，我觉得未来肝癌的治疗可能是以PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂为中心，联合放疗、靶向或者消融等方法进行综合治疗。

四、对于肝癌的靶向和免疫治疗，我们常用的药物是什么？ 

靶向药包括一线治疗药物索拉非尼和仑伐替尼，二线药物瑞戈非尼和卡博替尼；免疫治疗药物重点关注PD-1抗体Opdivo和Keytruda，以及PD-L1抗体Tecentriq。

靶向药物方面。索拉非尼是第一个获批上市的肝癌靶向药，也叫多吉美，2007年就上市了。不过，它的有效率不高，手足综合征的副作用也很大，不能让大家满意。然后，大家就开始寻找新的药物，仑伐替尼就被发现了，它最早叫E7080或者乐伐替尼，是日本卫材公司研制的药物，用作一线治疗，有效率很高，尤其是降低甲胎蛋白方面。国内已经有不少患者尝试过，总的感觉是仑伐替尼的有效率要比索拉非尼高，这也在三期临床试验中被证实了，而且日本已经在2018年3月份批准了仑伐替尼一线用于晚期肝癌患者。在仑伐替尼使用方面，我算是在国内较早接触的医生，积累了一些临床经验，也发现仑伐替尼跟另外一个免疫调节药物-雷利度胺，甚至放疗一起使用，效果会更好。另外，这两年，美国FDA还批准了两个肝癌二线治疗药物-瑞戈非尼和卡博替尼，用于多吉美耐药的患者。

免疫治疗方面。这几年免疫治疗真的很火，也给肝癌患者带来了希望。比如，PD-1抗体Opdivo已经在2017年9月被美国FDA批准用于多吉美耐药后进展或者不耐受的肝癌患者，有效率接近20%，更重要的是，Opdivo显著延长了患者的生存期，这个意义非常重大；另外，PD-1抗体Keytruda也在今年6月公布了二期临床数据（KEYNOTE-224），有效率17%，并且获得了FDA的优先审批资格，应该快获批上市了。还有，最近PD-L1抗体Tecentriq联合贝伐单抗的临床数据很值得关注，被FDA授予突破性药物地位，不过，这个临床试验人数太少，还需要更大规模临床试验验证。

所以，综合来看，这几年肝癌治疗领域出现了6个新药，包括3个靶向药和3个免疫治疗药物，肝癌患者又有了更多新的选择。这其中，仑伐替尼和PD-1/PD-L1是我比较关注的。

五、那么，相比于索拉非尼，仑伐替尼既然是新药，它有什么优势吗？

对肝癌患者来说，仑伐替尼确实是个很“神奇”的药物，可以显著提高中国肝癌患者生存期，仿佛是为“中国肝癌患者定制”的药物。

在国际大型三期临床试验中，研究人员评估了索拉非尼和仑伐替尼的疗效，证明仑伐替尼在总生存率上不劣于索拉非尼的同时，在客观缓解率和无进展生存期上都都显著优于索拉非尼，客观缓解率是索拉非尼的3倍有余（40.6% VS 12.4%），无进展生存期较索拉非尼相比提高了1倍（7.3个月 VS 3.6个月）。而且，在这个临床试验中，有接近288位中国患者参与，在去年CSCO大会上，南京八一医院的秦叔逵教授首次公布了中国患者的临床数据，结果显示：仑伐替尼可以显著提高中国肝癌患者的总生存期（15个月VS 10.2个月），提高了4.8个月，尤其是对乙肝病毒感染的肝癌患者。 

所以说，仑伐替尼是最近十年来首个显示出生存期优势的肝癌一线药物，尤其值得中国肝癌患者关注，它在国内应该也快上市了，我非常期待。

六、那您周围有多少患者用过仑伐替尼？又有多少患者用过PD-1/PD-L1抗体药物？患者的反馈如何呢？

估计至少上百名患者使用过仑伐替尼，总体反馈不错，不少患者肿瘤明显缩小，尤其是甲胎蛋白降低明显，有的患者用药十天就能看到甲胎蛋白显著降低，患者的状态也伴随着好转。仑伐替尼的总体副作用不大，常见是高血压和蛋白尿；另外服用2周后要检查尿常规，要特别注意尿常规中的尿蛋白的变化，一旦出现”+”应该及时找有经验的医生协助处理。这里给一些小建议：服用仑伐替尼过程中一定要做好血压监测；每天保持充足的饮水量，每天至少1.5L；如果感觉恶心想吐，实在控制不了，可以找医生开允许的止吐药，或者少食多餐；保持饮食营养均衡；杜绝酒精饮料。如果食欲明显降低，可以口服甲地孕酮或者甲羟孕酮改善食欲。

也有不少晚期患者使用PD-1/PD-L1抗体治疗，主要是PD-1抗体，K药或者O药，很少有人用PD-L1抗体。PD-1真的是个神奇的药物，有些患者疗效非常的好，有几个患者几乎治愈了，他们大都是PD-1联合靶向药或者放疗一起使用。当然，也不是每位患者都有效，也有无效的，这也是目前免疫治疗最大的问题，单药有效率大概在20%左右，联合用药有效率更高，但是，很难筛选这些有效的患者，这也将会是接下来临床和基础研究重点要解决的问题。也有一些其它癌症的患者用过PD-1/PD-L1抗体。总的来说，PD-1/PD-L1抗体的副作用并不算大，肯定比化疗小多了，但是，PD-1的副作用跟靶向药很不一样，比如免疫性的肝炎/肺炎/或者甲状腺问题，这些副作用一般通过及时观察和激素处理都能比较好的缓解。

七、最近几年，PD-1/PD-L1抗体药物确实火爆，有些患者可能会有“免疫治疗是万能”的误解。在您看来，对于肝癌患者，应该如何科学的安排靶向和免疫治疗的顺序呢？

肿瘤的治疗要遵循循证医学的数据，根据目前的临床数据，还是应该把靶向药作为一线治疗，PD-1/PD-L1药物作为二线治疗。对中国患者来说，仑伐替尼在有效率和生存期方面都优于索拉非尼，肝癌患者可以重点关注。

PD-1/PD-L1药物确实很火热，不过，FDA只批准了二线治疗，并没有批准一线治疗。什么意思呢？就是说暂时没有充分的临床数据说明，新确诊的肝癌患者一线直接使用PD-1/PD-L1药物效果会更好。不过，理论上来说，PD-1/PD-L1抗体药物是免疫药物，在肿瘤的早期或者中期，患者的免疫力还没有被肿瘤完全摧毁的情况下使用，效果应该比晚期的患者效果好，虽然目前还没有充分的证据来佐证，但是我相信未来的数据会证明这第一点的。

另外，目前的趋势是靶向联合PD-1/PD-L1抗体药物，比如PD-1抗体联合仑伐替尼，已经获得了FDA针对肾癌和子宫内膜癌一线治疗的突破性地位认可。从我个人的经验看，联合治疗甚至可以拓展到靶向+放疗/消融，或者PD-1/PD-L1+放疗/消融，甚至靶向+PD-1/PD-L1+放疗/消融这种三药联合。我相信随着新药的不断涌现，更多的经验积累，中国肝癌患者的生存期会大大提高。

感谢黎主任的分享。