格列卫4万/月，印度版只需500块
PD-1抑制剂4-5万/月，印度500块能买到不？
不能
《我不是药神》把癌症患者们的真实生活呈现在了大家，也让“印度仿制药”站到了风口浪尖……今天，我们要给大家说的是：
印度没有500块/月的PD-1抑制剂的仿制药，全世界都没有
天价抗癌药：不争的现实
在之前的推文里，我们给大家讲了四个癌症患者的故事（《我不是药神》：最残酷的现实不仅于此，癌症这条路上还会有多少鲜血淋漓？）。
如果说电影给大家带了震撼和感动，那么对于癌症患者而言，它就是每天面临的残酷现实。429万新增的癌症患者在13亿人中只是少数，然而在确诊癌症时，我们面临的就是100%。
癌症的可怕与高昂的药价成了让患者们喘不过气来的拦路石，但事实并没有那么糟糕：
2003年，格列卫在中国上市，同时也启动了患者援助项目。符合条件的患者自费使用3个月后， 可申请9个月免费药物。电影末尾提到，2015年格列卫进入医保，患者可以用上便宜的正版药。
这段时间，朋友圈中有不少为药厂平反的描述：一个新药的成功需要几十亿美金+几十年的投入，成本巨大，药物的定价不仅是生产成本，还包括前期研发成本。事实就是如此，如果药厂不积极研发，我们面临的就不是买不起药，而是无药可用、无药可用，这远比药价过高更让人绝望。
然而，我们不得不承认的是：大量的进口抗癌药目前仍然是天价，年花费动辄三四十万。不少病友根本无力支付，为了活着，他们不得不冒着风险，寻找廉价药物。
500块/月的PD-1，真没有
最近几年，癌症治疗领域最大的突破当属PD-1抑制剂了，号称“抗癌神药”。从2014年上市起，它就在创造奇迹，针对肺癌、肝癌和胃癌等，疗效比化疗好而副作用也更小。
关于PD-1，咚咚已经做过无数的科普，不太了解的患者可以参考：
目前，PD-1抑制剂K药和O药刚刚在国内上市，定价未知。现在，癌友们依然只能通过各自途径购买PD-1抑制剂，价格一般是每个月4-6万。
药神的上映，让很多患者受到了“启发”：既然印度有500/月的格列卫，那么，有没有500/月的PD-1抑制剂呢？？？
很不幸，答案是否定的。
这背后的原因要从靶向药和抗体药的区别说起了。
“仿制”靶向药：如同盗版电影，成本极低
靶向药是小分子药物，化学结构非常明确，合成方法也不算太难。比如，格列卫的分子式如下，不管是在诺华工厂还是在印度药厂，都可以通过并不复杂的化学反应得到它，可能几个懂有机合成的研究生+几个瓶瓶罐罐就够了，门槛很低：
不过，同样是生产格列卫，两个药厂的付出却有天壤之别：
○ 诺华原研药厂：要从千万种化合物中进行筛选，再通过一二期临床试验确定疗效，才能获批上市，期间他们直接投入十几亿美金，耗时13年。
○ 印度仿制药厂：根据格分子结构和专利信息，找几个有机合成专家，只需负担从原料成本，估计耗费几周-几个月。
如果把制药过程比作拍电影：诺华就是从构思-写剧本-找演员-拍摄-后期加工-上映，每个流程都不能少，售价80/场；而印度仿制药厂只需要找个U盘，copy一份，售价1块/场，便宜而且原汁原味。
小分子药物的技术门槛不高，从理论上讲，仿制药可以达到同等效果。
然而，仿制药也存在巨大风险。比如电影中就有个“张叫兽”打着仿制药的旗号卖假药，吃死了人。另外，仿制药厂的质控体系不严格，可能造成药品纯度/批次有差异，效果没有保证。
“仿制”抗体药：好比翻拍电影，投入巨大
还是用拍电影的例子，仿制抗体药，就如同重新找演员翻拍电影，工序一个都不能少，成本也会很高，根本没有500/月的可能。
跟靶向药（比如格列卫）不同，PD-1抑制剂是一类全新的药物：单克隆抗体药物。它们是结构非常复杂的蛋白质，筛选和制作工艺也很繁琐，几乎不可能被复制。
下图就是大名鼎鼎的PD-1抑制剂Keytruda的示意图，一个标准的Y型结构，比上面的格列卫复杂多了。补充一下：格列卫的分子量600不到，抗体药物的分子量一般是15万，是格列卫的250倍。
相比于小分子药物，PD-1抑制剂的研发过程更加复杂：
1：先给小鼠/大鼠/ 兔子注射PD-1蛋白，激活B细胞。这些B细胞就是能够产生PD-1抑制剂的“小作坊”，数量很多，可能有几百万个。
2：不同公司会从这几百万个“小作坊”里挑选最好的一个，进一步通过基因工程技术来改造和优化。
3：经过一二三期临床试验，在患者身上探索这个“小作坊”产生的PD-1抑制剂的效果，如果有效，就获批上市；如果无效，只能放弃或者从头再来。
这其中，最核心的一点是，在第2步中，不同公司挑选的B细胞都不一样，意味着不同公司生产的PD-1抑制剂会有差别，包括亲和力、稳定性和半衰期等，这些差异都可能对药效有影响。所以，每家公司的PD-1都需要重新进行临床验证，才能获批上市：
○ BMS公司挑选到了能够产生Opdivo的“小作坊”，经过临床验证，上市了；
○ 默沙东公司挑选到了能够产生Keytruda的“小作坊”，经过临床验证，上市了；
○ 国内的信达/恒瑞等，也挑选了心仪的“小作坊”，处于临床验证阶段，等待获批。
实际上，制药公司花了这么多时间+经费，都是在验证自己挑选的这个“小作坊”有没有效果。当然，他们是不可能共享这个“小作坊”的，这是他们的核心竞争力，也是比小分子药物更安全的资产，别人无法复制，这可是百万里面挑一。
因此，对于抗体药物，根本不存在靶向药里所谓的“仿制”，都得从头研发，百万里面挑一，整个流程，一个都不能少。
举一个可能不恰当的例子：仿制完全一样的PD-1抗体Opdivo的难度，相当于一对夫妻第二胎生了跟第一胎完全一样的小孩？你考虑考虑难度。
所以，基于目前的研发和生产成本，全世界都没有500/月的PD-1抑制剂，印度人民仿制能力再强也几乎不可能仿制O药和K药，这跟几个博士+瓶瓶罐罐就能倒腾出来格列卫完全不一样。印度现有的O药和K药，只要渠道正规，应该都是原厂生产的，不是什么“仿制药”。当然，印度药厂也可以跟国产药厂一样，从百万里面挑一个，从头研发。
目前，BMS的PD-1抑制剂Opdivo（国产名：欧狄沃）已经获批，针对的是肺癌的二线治疗，预计在1个月之内就会公布价格。另外一款PD-1抑制剂-默沙东的Keytruda也已获批，估计两个月之内公布价格。希望价格美美的！
同时，多个国产PD-1抑制剂都处于临床试验阶段，也已经公布了不错的临床数据，其中信达/恒瑞/君实的上市批准都已经被药监局受理，有望尽快上市。具体临床数据参考：国产PD-1抑制剂疗效汇总：最全对比，一看就懂！
现在，国内还有多个国产和进口PD-1抑制剂的临床试验正在招募，感兴趣的咚友可以参考下面的介绍联系我们：临床招募丨14种“救命”抗癌新药免费用，这几种癌症患者不容错过
虽然没有药神，但不管是科学家，制药公司和政府都在为此作出努力。也许短时间内PD-1药物还是没有办法降低到印度靶向药的水平，但随着更多PD-1药物上市，通过国家谈判和慈善政策，我们希望在不久的将来，癌友们能用上平价PD-1。
参考资料：
[1] 中华慈善总会格列卫患者援助项目介绍，https://gipap.org.cn/html/TIPW.html
[2] 调查：诺华白血病治疗药格列卫中国最贵 超韩国两倍，http://world.people.com.cn/n/2015/0107/c1002-26344229.html
[3] 抗癌药零关税，用开放保民生，http://www.gov.cn/guowuyuan/2018-04/16/content_5282691.htm
[4] 财政部 海关总署 税务总局 国家药品监督管理局关于抗癌药品增值税政策的通知，http://www.chinatax.gov.cn/n810341/n810755/c3421680/content.html
本文仅供医学药学专业人士阅读
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