ASCO新药快讯：明星抗癌药NKTR-214能否带来下一场抗癌革命？

在今年的ASCO年会上，有一个万众瞩目的明星抗癌药，代号NKTR-214。大家都期待它能带来惊喜，大幅度提高PD-1抑制剂的有效率，给无数癌症患者带来希望。

不料，它却带来了不少惊吓。

说起NKTR-214，还得先说PD-1。

毫无疑问，PD-1抑制剂是这几年肿瘤治疗最大的突破，已经被美国FDA批准用于十几种癌症的治疗，包括非小细胞肺癌、肝癌和胃癌等。但是，针对大部分实体肿瘤，PD-1抗体也有一个明显的缺陷：

有效率偏低：PD-1抑制剂仅对20%左右的患者有效！

因此，全世界的科学家和临床医生都在寻找能和PD-1抗体搭配，大幅度提高PD-1疗效，同时副作用可控的“黄金搭档”。

NKTR-214就是这么一个“潜力股”。

 

NKTR-214：源于20多年前的古老抗癌药

 

其实，NKTR-214并不神秘，它源于一个20多年前就被使用的抗癌药——白细胞介素2（简称IL-2）。

IL-2是最早的免疫治疗药物。早在1992和1998年，美国FDA就批准了IL-2药物（Aldesleukin）用于晚期肾癌和恶性黑色素瘤，有效率在15%-20%，能使近10%-15%的患者活过5年，这个疗效真的很不错了。不过，由于临床使用的剂量很高，IL-2的副作用很大，比如严重的低血压和血管渗漏综合征。在当时，使用IL-2治疗的患者必须住院，24小时密切观察，稍有不慎就有生命危险。

所以，巨大的副作用限制了IL-2的使用，多数临床医生并不敢轻易碰它。

最近几年，科学家们发现：在正常的IL-2分子上面添加化学修饰，可以维持IL-2的效果，同时降低使用浓度，也降低副作用。

于是，NKTR-214就诞生了：在IL-2分子上添加6个聚乙二醇（简称PEG）修饰，形成了无活性的药物（下图左侧紫色）；神奇的是，给肿瘤患者注射之后，这6个PEG修饰会逐渐脱落，形成了有活性的2-PEG和1-PEG的形式（下图右边两个绿色）。

所以，NKTR-214本质上是一个20多年前就上市的老药IL-2的升级版，副作用更低，特异性更好（更容易激活CD8而不是Treg细胞），可以更高效的激活免疫系统，这也是它跟PD-1搭配使用的基础。

 

争议中前进：NKTR-214联合PD-1，前途未卜

 

2017年11月，在美国肿瘤免疫治疗年会（SITC）上，NKTR-214首次亮相就吸引了全世界的关注：一共36位黑色素瘤/肾癌/肺癌患者使用NKTR-2144联合PD-1抗体Opdivo治疗，72%的肿瘤都有缩小，总体有效率超过60%。

2018年2月，BMS公司花费36亿美金的天价，买下了NKTR-214的部分权益，并同时打算开启针对超过20种癌症，总计超过15000人的史上最大规模临床试验。

可以说，惊艳的亮相+巨头注资，让大家对NKTR-214充满了期待。

2018年6月3号，ASCO年会上，NKTR-214更新了联合PD-1抗体的临床数据：针对黑色素瘤/肾癌/尿路上皮癌，有效率分别是50%/46%/60%。

 

• 黑色素瘤：有效率50%

一共招募了28位晚期黑色素瘤患者， 14位患者肿瘤明显缩小，有效率50%；20位患者肿瘤稳定不进展，肿瘤控制率71%。注意，这28位患者的中位治疗时间只有4.6个月，免疫治疗起效慢，有效率后续还有可能提高。

• 肾癌：有效率46%，偏爱PD-L1阴性患者

招募26位肾癌患者，12位患者肿瘤明显缩小，有效率46%；20位患者肿瘤稳定不进展，控制率77%。值得一提的是，对于PD-L1阴性的17位患者来说，有效率高达53%；而PD-L1阳性的7位患者，只有2位有效，有效率29%，很低啊。

• 尿路上皮癌：有效率60%

一共招募了10位患者，6位肿瘤明显缩小，有效率60%；7位患者肿瘤稳定不进展，控制率70%。这些患者的中位治疗时间只有3.9个月，有效率后续依然可能提高。

 

对于这份临床数据，资本市场反应剧烈，NKTR-214股票已大跌30%。不少人都觉得上面这些联合治疗的有效率偏低，难成功上市，或许又像IDO抑制剂一样昙花一现。

有人认为，由于三组患者进行联合治疗的时间比较短，而免疫治疗起效慢，有效率还有可能进一步提高；或许，再过半年，又是一番景象；

也有人认为，NKTR-214是个好药，但是在这个临床试验中，药厂为了照顾安全，剂量给的太低了……

还有人认为，NKTR-214联合Keytruda或许能够成功，毕竟，Opdivo在一线治疗中失败了太多，风水不好……

且行且珍惜，我们更希望它能成功，给更多的癌症患者一个机会！