随着肿瘤免疫联合治疗在疗效方面不断取得突破，这种打破肿瘤免疫豁免的新疗法已经逐渐占据了近年来肿瘤治疗研究的最前沿。同时，其所引发的一系列副作用也不断被报道出来。
近日，E. Sabini等人报道了CTLA-4单抗（Tremelimumab）联合PD-L1单抗（Durvalumab）治疗晚期肺癌时，出现新的副作用——Graves’ 眼病（GO）的案例[1]，再一次激起了有关这种联合治疗安全性的讨论。
患者是一名70岁的老年男性，身患晚期肺癌，正在参与一项关于非小细胞肺癌的Ⅲ期临床研究（NCT02453282，具体结果将于今年稍后时间公布），在这项试验中，他接受了CTLA-4联合PD-1的治疗。
但是，在接受治疗仅仅1个月后，病人就出现了视物重影的症状，甲状腺功能检查发现患者出现了原发性甲状腺功能减退。考虑到这种情况可能与免疫治疗有关，病人立即暂停了两种单抗的联合使用，同时使用左旋甲状腺素进行替代治疗，强的松治疗也按照每天25mg的剂量进行，并逐渐递减，但是，病人始终没有出现明显的好转。
6个月后，病人出现了明显的双侧眼病伴原发性凝视性复视，病人双眼眼球突出均为20mm，临床活动性评分为2/7分（轻度眼睑水肿和结膜红肿）。眼球的运动能力在所有方向上都明显下降，病人的血液中也出现了抗TSH受体自身抗体（TRAb，1.42 U/L; NV≤0.55）。眼部的核磁检查显示病人的眼外肌增大，特别是下直肌和内直肌。最终，病人被诊断为Graves’ 眼病。
Graves’ 病一般指弥漫性甲状腺肿伴甲状腺功能亢进症，并常可出现Graves’ 眼病。Graves’ 眼病又称浸润性突眼、甲状腺相关性免疫眼眶病等，本病眼眶炎症常与甲状腺功能异常和免疫系统失调共存，眶组织、眼外肌纤维和甲状腺是免疫攻击的靶目标。
这个病例的出现，提示了肿瘤的免疫治疗与Graves’ 眼病和甲减之间存在着一定联系。作为CTLA-4和PD-L1的抑制剂，Tremelimumab和Durvalumab在肿瘤治疗方面都能够发挥比较不错的疗效。特别是Durvalumab作为PD-L1单抗，在多种实体瘤的治疗中都被证明是确实有效的。而本次报道，也是这两种单抗联合使用引起Graves’眼病的第一次报道。在此之前，这两种药物的单独使用都没有发现过眼部副作用。
本次案例报道中的患者并没有因为停药和激素治疗而使副作用缓解，希望这能给正在PD-1治疗或者准备PD-1治疗的咚友提了个醒：PD-1这类免疫治疗我们了解的始终太少，需要在医生指导下用药，联合用药更要谨慎观察！随时检查甲功肝功肾功，如果出现眼部不适或视力下降，一定要引起重视！
参考文献：
[1] Sabini, E., A. Sframeli, and M. Marino, A case of drug-induced Graves’ Orbitopathy after combination therapy with Tremelimumab and Durvalumab. J Endocrinol Invest, 2018.
本文仅供医学药学专业人士阅读
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