PD-1治疗为小部分晚期癌症患者带来治愈希望的同时，也令更多PD-1治疗无效的患者望洋兴叹——有什么办法可以增加PD-1的有效率，让单药治疗无效的患者变得有效呢？
榴莲医生曾经在FM中介绍过，目前已经得到大规模临床试验证实和获批的增效方法是联合化疗，或者联合CTLA-4抑制剂伊匹单抗。
而正在举行的2018年ASCO（美国临床肿瘤学年会）报道了几个最新的助力PD-1治疗增效的新伙伴，使得PD-1的明星帮帮团队伍进一步壮大，并有望在今后为更多患者造福。
AM0010这个新药学名很拗口，pegilodecakin……希望研制这个药物的AEMO Biosciences公司能给其取一个更更容易读出的名字。简单说吧，AM0010是一个重组的长效IL-10（白介素-10）。IL-10是人体中天然存在的免疫生长因子，能刺激免疫系统中一种被称为CD8+ T细胞的特殊白细胞的存活、扩增和杀伤潜力。CD8+ T细胞可以识别并杀死癌细胞，并且肿瘤内CD8+ T细胞的存活和扩增有望改善患者的预后和生存率。将IL-10与PEG（聚乙二醇）相连，ARMO公司增加IL-10的大小以延长其在患者体内的循环时间，从而最大化增强IL-10活化CD8+ T细胞的能力。
肠癌患者用药前后对比：CD8+ T细胞明显增加
今年的ASCO大会上，AM0010带来了在晚期转移性胰腺癌，转移性肾癌和非小细胞肺癌3个试验结果。
在单药AM0010的I期临床试验中，33例经过多线治疗失败的晚期肾癌患者使用AM0010后没有任何自身免疫不良事件，其具有良好的耐受性，其中2名患者获得部分响应，5名患者实现疾病控制。
在AM0010联合PD-1抗体的Ib期临床试验中，38位转移性肾细胞癌患者接受O药（n = 29，3mg / kg，每2周一次）或K药（n = 9，2mg / kg，每3周一次）与AM0010（10µg/kg，每日皮下注射）联合使用。几乎所有患者的疾病风险都处于中等或较低水平，并且至少使用了一种抗血管生成靶向药治疗。这群患者都曾经接受过多线治疗失败。两组的疗效都很好。值得注意的副作用包括，两名患者的细胞因子释放综合征和免疫介导的噬血淋巴组织细胞增生症——两名患者均从副作用中康复并达到肿瘤部分缓解。
在此研究中建立了一项强大的生物标志物研究，即评估T细胞克隆性。AM0010表现出强大的扩增，先前无法检测到的T细胞在治疗后出现大量克隆，这与治疗有效相关。
- 按免疫RECIST标准，有14个部分缓解（41％），包括3个完全缓解（9％），平均有效率为50%。
- 按RECIST标准，平均有效率为53％，疾病控制率为81％。
AM0010+K药的中位无进展生存期为16.7个月。AM0010+O药的中位随访时间为13.8个月，目前中位无进展生存期还未达到。1年生存率为89％。
虽然这只是一个Ib期的小样本临床试验，但这个结果非常令人兴奋。目前FDA批准的转移性肾细胞癌的二线治疗只有10-30％的有效率（阿昔替尼4-19％，O药5-25％，卡博替尼6-21％，仑伐替尼+依维莫司7-30％）。如果这个试验的平均有效率在II/ III期研究中持续，AM0010联合PD-1抗体的治疗方案可能成为肾癌二线治疗的主要冲击者。
然而两个尚未得到解答的问题是，这种组合是否会取代O药加Y药的一线治疗地位，以及这个组合是否适合已接受过O药加Y药治疗的患者。
该研究招募了34名非小细胞肺癌患者，也是接受AM0010（10-20µg/kg，每日皮下注射，推荐剂量是10µg/kg），其中5名患者联合K药（2 mg / kg，每3周一次），29名患者联合O药（3mg / kg，每2周一次）。
K药组的中位年龄为74岁（范围为56-80岁），四男一女，所有患者的ECOG评分为1。其中两名患者为鳞癌，另外三名为非鳞状细胞癌，4名患者接受了PD-L1检测，PD-L1水平都<1％。
29名接受O药治疗的患者中位年龄为62岁（范围40-84岁），其中男性14人，女性15人。8名患者的ECOG评分为0，其他21名为1分。24名患者为非鳞状细胞癌，4名为鳞癌，1人病理类型未知。
AM0010联合PD-1治疗的平均有效率为41%。中位随访时间24.7个月（范围9.1-39.1），差不多两年。在27例可评价患者中，有11例部分缓解，另有12名患者疾病稳定。AM0010联合K药的中位总生存期为32.2个月，中位无进展生存期为11个月。AM0010联合O药的中位总生存期和中位无进展生存期尚未达到。
本次试验希望有更多PD-L1阴性的患者参与试验。在可评估平均有效率的20名患者中，12名（60％）PD-L1表达<1％（阴性），3名表达1％-49％（低），5名表达≥50％（高）。12名PD-L1阴性患者中有4名患者部分缓解。此外，5名PD-L1高表达患者中的4名和3名PD-L1-低表达患者中的1名患者对治疗有效。在中低TMB（≤243个突变）的8名患者中，5名患者部分缓解。在TMB高（>243个突变）的2例患者中，1例部分缓解。在6名干扰素相关mRNA表达谱（GEP）阴性的患者亚组中，2名患者部分缓解。8例肝转移患者中有5例有部分缓解
安全性数据来自于29例可评估患者。3/4级治疗相关不良事件包括贫血（n = 5），血小板减少（n = 5），疲劳（n = 5），发热（n = 2），发热性中性粒细胞减少（n = 1），INR增加（n = 1），高甘油三酯血症（n = 3），颈部疼痛（n = 1），肺炎（n = 1），皮疹（n = 1）和斑丘疹（n = 2）。1例3/4级免疫相关不良事件是肺炎。
试验结果显示，当PD-1治疗中加入AM0010时，其有效率和疗效持久性均高于单独使用PD-1治疗。在PD-1治疗相对无效的情况，如缺少PD-L1表达、低肿瘤突变负荷（TMB）或存在肝转移的情况下，联合AM0010可以看到疾病有效的反应。这些初步研究结果支持PD-1联合AM0010进一步在大规模患者中应用的研究。
晚期胰腺癌由于缺乏有效的治疗手段，目前依然以化疗为主，二线治疗方案FOLFOX（5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙+奥沙利铂或伊立替康）只有5-6个月的中位总生存期。
而目前大红大热的PD-1免疫治疗对胰腺癌效果很差，原因在于胰腺癌中罕有CD8+ T细胞。另一方面，AM0010单药在晚期胰腺癌中可以增加免疫活性，延长肿瘤稳定时间，1年生存率为22.5%。
该项临床试验纳入了25名曾经化疗过的晚期胰腺癌患者，他们接受AM0010（5µg/kg，每日皮下注射）联合FOLFOX化疗。
试验显示AM0010+FOLFOX一般耐受性良好。3/4级治疗相关副反应包括血小板减少症（56％）、贫血症（44％）、中性粒细胞减少症（36％）和疲劳（12％）。大多数血细胞减少症持续时间短，并且在剂量中断后2-5天内可以达到继续用药的标准。通过给予5天AM0010，接着停药2天的方式避免了3 / 4级血细胞减少的发生。在16%的患者中观察到1/2级但没有更高级别的神经损伤。
19例可评估患者中，2例为免疫相关完全缓解，1例为肿瘤负荷100%降低的免疫相关部分缓解，有效率为15.8％，疾病控制率为78.9％。平均随访23.4个月（范围18.9个月-28.9个月），中位无病生存期为2.6个月，中位总生存期为10.2个月，1年和2年生存率分别为43％和28.8％。
以上试验证实了AM0010联合FOLFOX化疗对于晚期转移性胰腺癌患者具有良好的耐受性，并且降低了FOLFOX化疗引起的神经损伤发生率，而且联合治疗的免疫激活和总生存率在胰腺癌患者中均有较好的表现。因此以上方案已经开展III期临床试验。
本文仅供医学药学专业人士阅读
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