NK细胞，一种能够进行天然免疫识别和杀伤肿瘤细胞或病毒感染细胞的免疫细胞，是免疫系统重要的组成部分，它能产生多种细胞因子，在免疫应答的形成中起着重要的作用[1]，特别是活化的NK细胞能够产生大量的IFN-γ，可以促进树突状细胞成熟和Th1细胞的免疫应答。
NK细胞通过多种激活和抑制受体识别靶细胞，比如活化受体就包括NKG2D和NKG2C，它们能够与MHC相关分子相结合，激活NK细胞的自然杀伤功能。而与激活受体相反的就是抑制受体，许多抑制NK细胞功能的受体都属于KIR超家族，迄今为止，已经鉴定出4种不同的抑制KIR[2]。
NK细胞作为抗癌治疗的应用在过去的十年中已有许多研究报道[3]。Velardi等人曾首次报道了HLA-C/KIR错配能够在不增加病人风险的前提下，促进移植的NK细胞杀伤白血病细胞[4]。Miller
JS等人随后也证明，同种异体NK细胞移植是可行的、安全的，并不会引起明显的毒性反应[5]。综合来看，通过同种异体反应性NK细胞的过继移植来实现髓系急性白血病的治疗被认为是一种潜在的有效治疗策略。
那么NK细胞在治疗其他实体肿瘤方面是不是也能起到奇效呢？Adotevi等人近日发表了一项联合西妥昔单抗（Cetuximab）和NK细胞治疗肝转移消化道肿瘤的Ⅰ期临床试验，跟大家分享一下结果[6]。
共有９名平均年龄60岁的患者参与了本次研究，其中转移性结肠癌6人，胰腺癌３人。在参与本次试验之前，胰腺癌病人曾接受过吉西他滨、5-FU和奥沙利铂的治疗，结肠癌病人均接受过5-FU、奥沙利铂、伊立替康、贝伐单抗和西妥昔单抗的治疗。共有６名病人表现出EGFR阳性，其余３人阴性。所有病人都存在可测量的肝转移病灶。
具体的治疗实施方案总结于下图。在使用NK细胞之前，先进行淋巴耗竭化疗（氟达拉滨25mg/m2和环磷酰胺60mg/kg），而后使用经白介素-2隔夜激活的NK细胞，通过放射介入的方法进行肝内注射。根据剂量递增原则，3组病人NK细胞的输注剂量分别为3.106、8.106和12.106个NK细胞/kg受体体重。在NK细胞输注后的第6个小时，使用IL-2（10.106
IU）进行皮下注射，每3天注射6次。同时从治疗开始的第1天起，就使用EGFR单克隆抗体西妥昔单抗进行系统性治疗，每周静脉注射250
mg/m2，治疗7周。
研究人员首先分析了这种新的治疗方案的毒性反应，发现在进行氟达拉滨/环磷酰胺化疗和纯化的NK细胞输注5到7天后，会发生全淋巴细胞减少，但平均只需要10天（8-13天）就可以恢复。同时，在所有患者中都存在短期的中性粒细胞减少，平均持续6天（1-9天）。有2名病人出现了发热性再生障碍性贫血，需要进行短期的抗生素治疗。部分病人出现了3/4级的贫血和血小板减少，但并不严重，只有1名病人接受了红细胞输注治疗。所有病人都没有发生与低残留同种异体T淋巴细胞相关的不良反应。在进行NK细胞肝动脉灌注时，研究人员对病人的肝功能也进行了检测，通过检查病人AST、ALT或碱性磷酸酶的浓度，并没有发现3/4级的肝毒性反应。此外，并没有发现其他与白细胞介素-2（IL-2）、西妥昔单抗和NK细胞治疗有关的不良反应。说明原位异体NK细胞肝内输注+系统性西妥昔单抗治疗的耐受性良好，暂时没有发现任何剂量限制性毒性。
在治疗开始的4周后，病人进行了CT检测，1名使用8106/kg NK细胞治疗的结肠癌患者出现了肝脏转移灶的局部疗效。在参加研究之前的西妥昔单抗治疗中，该患者并没有出现这样的变化！FDG-PET扫描也发现，在NK细胞局部注射后，大多数的肝内转移灶代谢活性出现了降低。在另一个存在3处肝转移灶的胰腺癌患者身上，右肝最小的病灶甚至直接消失了！另外还有2名结肠癌病人病情得到稳定的控制。研究人员又对病人的KIR配体错配情况进行了分析，发现KIR配体醋配越多，NK细胞治疗效果越好。
但是，在入院4个月后，所有病人的病情都有不同程度的进展。
虽然这不是一个理想的临床试验结果，不过这个Ⅰ期临床试验提出了一种全新的肿瘤治疗方案——肿瘤特异性单克隆抗体联合原位输注同种异体NK细胞，这无疑为晚期转移性实体瘤的治疗开拓了新的思路[6]。
参考文献：
[1] Vivier, E., et al., Functions of natural killer cells. Nature Immunology, 2008. 9(5): p. 503.
[2] Falco, M., et al., KIR and KIR ligand polymorphism: a new area for clinical applications? Tissue Antigens, 2013. 82(6): p. 363–373.
[3] Bachanova, V. and J.S. Miller, NK cells in therapy of cancer. Crit Rev Oncog, 2014. 19(1-2): p. 133-141.
[4] Ruggeri, L., et al., Effectiveness of Donor Natural Killer Cell Alloreactivity in Mismatched Hematopoietic Transplants. Science, 2002. 295(5562): p. 2097-2100.
[5] Miller, J.S., et al., Successful adoptive transfer and in vivo expansion of human haploidentical NK cells in patients with cancer. Blood, 2005. 105(8): p. 3051-3057.
[6] Adotevi, O., et al., In situ delivery of allogeneic natural killer cell (NK) combined with Cetuximab in liver metastases of gastrointestinal carcinoma: A phase I clinical trial. Oncoimmunology, 2018. 7(5): p. e1424673.
本文仅供医学药学专业人士阅读
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