清明刚过，肿瘤免疫治疗领域传来噩耗，曾被寄予厚望的明星抗癌组合IDO联合PD-1的三期临床试验失败了：
4月6日，Incyte/默沙东公司宣布：Epacadostat（IDO抑制剂）联合Keytruda（PD-1抗体）一线用于恶性黑色素瘤的三期临床试验失败了，相比于PD-1抑制剂单独使用，联合疗法除了副作用更大，并不能延长患者的无进展生存期，预计总生存期也不会延长。
IDO联合PD-1一度被认为是最具潜力的肿瘤治疗手段，早期临床数据显示有效率高达56%，可能会彻底改变一些肿瘤治疗的格局。在整个2017年，IDO联合PD-1的组合疗法闪耀各大顶尖肿瘤学会议，包括全球最具影响力的美国癌症研究协会年会（AACR）和美国临床肿瘤学会（ASCO）。
这次失败，确实有些意外，也着实可惜，肿瘤患者又少了一个希望。不过，或许这也是一件好事，及时提醒制药公司和临床医生：
关于肿瘤免疫治疗，我们到底知道多少，还有多少未知？
关于PD-1的联合疗法，早在2016年，咚咚就采访过肿瘤免疫治疗治疗泰斗——陈列平教授的时候，他就高屋建瓴的明确指出：
我个人谨慎看待这些联合治疗的手段，因为目前的联合治疗更多的是一些随机的甚至是有些盲目的联合。比如，某药企恰好有个其他什么药，他们希望和热门的PD-1/PD-L1抗体联合，期待能有好的效果。这些联合治疗现在大多是由药物公司在导向，很多都缺乏科学依据。当然，任何新生事物，一开始都是不完美的；就像西部大开发，刚开始的时候大家比较盲目，一窝蜂的去做，抢到一块算一块，到后来，热情冷却下来，渐渐地就会理性地去分析问题，总结经验教训，然后效果就会好很多。目前这种阶段，可能会持续3-5年，等这一批盲目的尝试，该失败的都失败了以后，大家就会更理性地看待联合治疗，然后设计出更合理的临床试验。科学的进展需要很长时间的艰苦探索和点滴积累，不是天上掉馅饼，捡到就可以吃的；中间还有很多的挫折，最终才会有一个理想的结果。科学进步的每一步，从基础研究到临床应用，都需要很长的时间，希望患者能够理解。
全部采访内容请看☞我们要彻底治愈癌症——专访肿瘤免疫治疗泰斗陈列平
虽然IDO抑制剂失败了，在免疫联合治疗的道路上，还是有一些值得期待的组合，其中的一些已经取得了成功，比如PD-1联合CTLA4抗体或者化疗。
PD-1联合CTLA-4，在恶黑和肾癌已经成功
早在2015和2016年，基于一个二期和三期临床数据Checkmate 067和069，FDA就批准了PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy用于晚期恶性黑色素瘤：相比于单药Opdivo，联合治疗组的有效率超过50%，无进展生存期也明显延长，11.5个月 VS 6.9个月，具体如下图：
最近，PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy在肾癌也取得了巨大的成功：相比于传统的靶向治疗，联合疗法的有效率更高（42% VS 27%），生存期也更长。
详情参考：权威发布：9%患者肿瘤完全消失，双免疫联合疗法大获成功！
PD-1联合化疗，有效率55%，FDA已批准用于肺癌
2017年5月，基于出色的临床数据，FDA加速批准PD-1抗体Keytruda联合化疗一线用于晚期非鳞非小细胞肺癌，有效率高达55%，而单用化疗有效率只有29%，而且不受PD-L1表达的限制，全线通吃； 9月，默沙东更新了临床数据，联合组患者的中位无进展生存期高达19个月，而化疗组的只有8.9个月，进一步显示了联合治疗的优势。具体数据如下：
详情参考：
ESMO 2017丨PD-1联合化疗 VS 单独化疗，无进展生存期翻倍！
PD-1联合靶向药仑伐替尼，已获FDA认可
仑伐替尼，就是我们之前说过的E7080/乐伐替尼，它是一个多靶点的抑制剂，靶点包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret等，已经被FDA批准用于肾癌和甲状腺癌的治疗。
一些临床数据提示，PD-1联合仑伐替尼的效果不错，尤其是在肾癌的一线治疗，有效率高达63%，肿瘤控制率96%，被FDA授予突破性药物地位。
详情参考：PD-1联合治疗控制率接近100%，癌症治疗进入“全民控制”阶段？
PD-1联合细胞因子药物，值得期待的新探索
在2017年欧洲的的ESMO年会和美国的SITC年会上，一个全新的治疗药物引起了不少关注——细胞因子药物，主要包括聚乙二醇（PEG）修饰的IL-2和IL-10。初步的临床数据提示：PEG-IL-2（NKTR-214）联合PD-1抗体Opdivo，能使72%的肿瘤缩小；PEG-IL-10联合PD-1抗体针对非小细胞肺癌、胰腺癌和肾癌都有不错的效果。
详情参考：
就像一句歌词唱的一样“没有人能够随随便便成功”，在肿瘤治疗的道路上，失败也是难免，或者说是家常便饭，不过，我们依然相信，随着更多的探索，我们离成功更进一步，离治愈肿瘤更进一步。
参考文献：
[1] Motzer, R. J. et al. Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med, doi:10.1056/NEJMoa1712126 (2018).
[2] Larkin, J. et al. Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. N Engl J Med 373, 23-34, doi:10.1056/NEJMoa1504030 (2015).
本文仅供医学药学专业人士阅读
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