恶性间皮细胞瘤是一类起源于胸膜、腹膜间皮细胞的肿瘤，通常来说胸膜的恶性间皮细胞瘤较为常见。目前常用的一线治疗方式是联合铂类化合物和培美曲塞进行治疗。虽然还没有证据证明对于那些晚期腹膜恶性间皮细胞瘤的病人，当下的一线治疗也有效，但是铂类化合物和培美曲塞还是会被习惯性的应用到此类患者的治疗当中。对于那些新发现的胸膜恶性间皮细胞瘤的患者，贝伐单抗的联合应用也被证明有着比较好的疗效。但是我们必须认识到，到目前为止还没有一种有效的二线药物可以很好的治疗复发性/难治性的恶性间皮细胞瘤，新的治疗策略亟待研究人员去发现。
Michele Maio等人针对这一问题，开展了名为DETERMINE的2b期临床试验，分析了CTLA-4单克隆抗体药物Tremelimumab对复发性恶性间皮细胞瘤的疗效，最终结果也为这一类肿瘤的治疗提供了新的启示。
DETERMINE是一项双盲、安慰剂控制的2b期临床试验，共有19个国家的105个研究中心参与到此项研究当中，试验所包含的病人均身患不可切除的胸膜/腹膜恶性间皮细胞瘤，在参与本次研究之前，他们也都接受过包含培美曲塞联合铂类化合物的1到2种的系统性抗癌治疗。受试者年龄均大于18岁，ECOG评分为0-1。所有病人被按照肿瘤状态（低风险/高风险）、几线治疗（二线/三线）、肿瘤位置（胸膜/腹膜）分为3个群组。
在治疗方法上，试验组使用静脉注射Tremelimumab（10mg/kg）治疗，对照组使用安慰剂，首先以每4周治疗7次的方法进行诱导治疗，而后每12周进行维持治疗，直到治疗终点的出现。研究人员将意向治疗人群的总体生存期作为主要终点事件，在评价疗效的同时也对治疗的安全性进行了全面的评估。
本次临床试验从2013年3月17日一直持续到了2014年12月4日，共有571名符合条件的受试者参加，最终有569人接受了治疗，其中试验组（接受Tremelimumab治疗）共有382人，对照组（接受安慰剂治疗）共有189人。
直到2016年1月24日（试验数据采集截止时间），试验组中307人（80%）已经去世，而对照组中也有154人（81%）去世。在总体中位生存期方面，试验组和对照组之间没有显著性的差别（试验组7.7个月，对照组7.3个月）。
在3级以上的治疗相关不良反应方面，试验组为246人（65%），对照组为91人（48%），两组中最常见的不良反应均为呼吸困难（试验组34人，对照组27人）、腹泻（试验组58人，对照组1人）和结肠炎（试验组26人，对照组0人）。在试验组中，因治疗相关紧急事件导致死亡的共有36人（9%），而在对照组中这个数字为12人（6%），其中导致超过1名病人死亡的情况分别为间皮瘤（试验组3人，对照组2人）、呼吸困难（试验组3人，对照组2人）、呼吸衰竭（试验组1人，对照组3人）、心肌梗死（试验组3人，对照组0人）、肺部感染（试验组3人，对照组0人）、心衰（试验组1人，对照组1人）和结肠炎（试验组2人，对照组0人）。
通过本项研究我们不难看出，CTLA-4抑制剂Tremelimumab并不能明显的提高已经接受过治疗的胸膜/腹膜恶性间皮细胞瘤患者的总体生存期。在药物的安全性方面，Tremelimumab与已知的CTLA-4抑制剂安全性是一致的。
Michele Maio等人的研究证实了盲目使用免疫治疗，反而有可能增加治疗相关不良发应的发生，而如何更好地使用免疫治疗的方法也正在研究当中，相信不论结果如何，都会给肿瘤的治疗策略注入新的活力。
参考文献
[1]Tremelimumab as second-line or third-line treatment in relapsed malignant mesothelioma (DETERMINE): a multicentre, international, randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2b trial.Lancet Oncol. 2017 Sep;18(9):1261-1273. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30446-1. Epub 2017 Jul17.
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