目前，抗PD-1或PD-L1治疗在转移性黑色素瘤、头颈部肿瘤、肺癌、肾癌、膀胱癌等方面都取得了不错的疗效，为许许多多的癌症病人带来了希望。
但是，在所有的这些适应症中，都仅有部分病人能够取得比较好的治疗效果，为什么会出现这种现象呢？Herbst和Tumeh等人的研究发现，部分病人之所以疗效不佳，很可能是因为这部分病人的肿瘤中本身就缺乏CD8+T淋巴细胞的浸润，即使我们封闭了PD-1或PD-L1，解除了抑制，也不能起到很好的激发细胞免疫的作用。
那么，怎么才能诱导T细胞浸润入肿瘤组织，提高抗PD-1或PD-L1治疗的敏感性呢？
来自加利福尼亚大学的Antoni Ribas等人针对这个问题进行的一项1b期临床研究将在很大程度上为问题的解决提供新的思路和方法。
研究人员将溶肿瘤病毒Talimogene Laherparepvec（T-VEC，一种由单纯疱疹病毒经基因改造后获得的溶肿瘤病毒，可以选择性的攻击肿瘤细胞，2015年10月由FDA批准上市，是首个用于黑色素瘤免疫治疗的溶肿瘤病毒）和Pembrolizumab相结合，对21名黑色素瘤病人进行了治疗，取得了惊人的效果。
首先，对病人进行T-VEC的瘤内注射，第一次以4ml×10^6pfu（病毒单位）每ml的剂量进行，3周后，以完全注射剂量4ml×10^8pfu每ml进行注射，每两周注射一次，同时也按每两周200mg的剂量静脉使用Pembrolizumab。
最终的研究成果是喜人的。
第一，这两种药物的联合治疗并没有增加药物的毒副作用。在21名病人中并没有出现新的或者是剂量限制性毒副作用，最常见的副反应是疲劳（62%）、寒战（48%）和发热（43%），这与单独使用T-VEC或Pembrolizumab的副作用的一致的。
第二，联合治疗使病灶明显减小。在注射了T-VEC的病灶中，有82%缩小了50%以上，而在那些没有进行T-VEC注射的病灶中，非内脏病灶和内脏病灶分别有43%和33%缩小了50%以上。
第三，联合治疗对大部分CD8+T细胞浸润较少的病人有效。在治疗开始之前，研究人员对每名病人的肿瘤组织都进行了活检分析，发现有13名名人的肿瘤组织中CD8+T细胞浸润较少（<1000个细胞/mm^2），根据以往的研究成果，这类病人如果单独使用Pembrolizumab治疗可能效果不会太理想，而在本次联合治疗中，有9名病人取得了较好的疗效。同时研究者们还发现，在5名干扰素γ（能够降低PD-L1的表达）水平较低的患者中，也有3名患者对联合治疗产生了良好的应答。
第四，在潜在的治疗效能方面，研究者们也分析了循环血液中的免疫细胞，发现在仅仅使用T-VEC进行瘤内注射后，血液中的CD8+和CD4+T细胞都有增加，这看似会增加免疫抗癌作用，但是同时发生的变化可不仅限于此，T细胞表面的PD-1受体也会增加，也就意味着肿瘤对免疫细胞的抵抗作用也会增加，此时，Pembrolizumab的使用刚好完美的解决了这个矛盾，这也是为什么联合治疗效果更加的原因。
红色代表T细胞，随着时间的推移，T细胞越来越多
这项发表于顶尖期刊Cell上的研究，必将给单药治疗效果不理想的患者带来新的希望，也必将为肿瘤药物治疗开创一个新的思路和方向。
参考文献：
Oncolytic Virotherapy Promotes Intratumoral T Cell Infiltration and Improves Anti-PD-1 Immunotherapy.Cell. 2017 Sep 7;170(6):1109-1119.e10. doi: 10.1016/j.cell.2017.08.027.
本文仅供医学药学专业人士阅读
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