肿瘤的靶向治疗，从上个世纪90年代开始，已经红火了二十多年，涌现出十几类、几十个成功的抗癌药，其中尤以格列卫、赫赛汀、美罗华、安维汀（阿瓦斯汀）等几个最为著名。
靶向药的精髓，就是要找对靶点。靶点也可以是一个突变的基因，可以是一条异常激活的信号通路，也可以是癌细胞异于正常细胞的任何一种特征。但是，要清晰地界定“靶点—靶向药—药物疗效“三者之间的联系，有时候非常困难。太多的时候，医学界其实并不清楚某一种药到底为何有效，到底为何无效。
今天，举一个特别的例子。腺泡状软组织肉瘤（ASPS），是一种相对少见的肿瘤，是软组织肉瘤中预后相对较好的一种癌症。这种病，常见于儿童和青少年，对化疗等传统治疗不敏感；一旦发生全身多处转移，生存期也不长，因此急需研发新的药物（当然，目前看来，抗血管生成药物，比如培唑帕尼、西地尼布以及舒尼替尼、安罗替尼等药物，疗效不错；此外，PD-1抗体用于这种病，疗效也很不错）。
十多年前，医学界就知道导致ASPS发病的重要原因，是TFE3基因发生了融合突变（有点类似于肺癌里的ALK或者ROS-1基因，和其他一些基因融合在一起，成了癌基因）。TFE3融合突变以后，会激活下游的MET基因信号通路异常活化，在超过80%的ASPS患者中，MET蛋白表达是阳性的，不少患者还是高表达。因此，一直以来，学术界都在尝试用MET抑制剂治疗ASPS，也零星有一些成功的案例。
2014年，JCO杂志就报道过2例利用MET抑制剂替万替尼（Tivantinib），成功治疗ASPS的案例：
第一例是一个2007年1月确诊的15岁的姑娘。确诊以后做了大腿肿瘤切除术+局部放疗，不到1年就出现了肺转移，主管医生切除了右肺转移灶，2007年底开始接受索拉非尼治疗。服药3个多月，肺部转移灶增多、增大，因此开始入组替万替尼的临床试验，肿瘤保持稳定略有缩小，截止论文发表时，疗效已经维持了5年多。
第二例是一个12岁的男孩，确诊的时候就是原发灶左侧大腿，同时合并双肺转移。患者进行了大腿的放疗和手术，休养一段时间后开始接受格列卫治疗（这个决策，有些奇怪），服药3个月后，肺部转移灶增大增多，然后于2009年3月入组了替万替尼的临床试验。此后患者肺部结节略有缩小，然后一直保持稳定，截至目前已经超4年。
此外，上周Annals of oncology也报道了另外一个MET抑制剂，克唑替尼治疗ASPS的二期临床试验结果。48名晚期ASPS患者，接受了克唑替尼治疗。其中45位患者疗效可评价，包括40位免疫组化证实为MET蛋白阳性的患者和5位阴性的患者。治疗结果显示：1位MET阳性的患者肿瘤明显缩小，达到了客观缓解的标准；另外还有1位MET阴性的病友，也达到了客观缓解的标准（肿瘤缩小超过30%）；35位患者疾病稳定。总的疾病控制率为82.2%：MET阳性患者，控制率为90%，1年生存率为97.4%。主要的副作用：恶心、呕吐、视力模糊、腹泻以及乏力。
ASPS疾病发展比较惰性，MET抑制剂似乎很难让肿瘤大幅度缩小，但是基本可以控制其进一步进展和转移。当然，也有专家怀疑，即使不治疗，有一部分单独合并肺转移的青少年ASPS患者，也可以长期保持稳定。因此，MET抑制剂对于ASPS真正的价值，有待三期临床试验，进一步证实。
参考文献：
[1]TFE3 fusions activate MET signaling by transcriptional up-regulation, defining another class of tumors as candidates for therapeutic MET inhibition. Cancer Res. 2007 Feb 1;67(3):919-29.
[2]Tivantinib (ARQ 197), a selective inhibitor of MET, in patients with microphthalmia transcription factor-associated tumors: results of a multicenter phase 2 trial. Cancer. 2012 Dec 1;118(23):5894-902.
[3]Extended progression-free survival in two patients with alveolar soft part sarcoma exposed to tivantinib. J Clin Oncol. 2014 Dec 1;32(34):e114-6
[4]Activity and safety of crizotinib in patients with alveolar soft part sarcoma with rearrangement of TFE3. European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) phase 2 trial 90101 “CREATE”.Ann Oncol. 2017 Dec 5. doi: 10.1093/annonc/mdx774
本文仅供医学药学专业人士阅读
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