最近几年，肿瘤免疫治疗“如日中天”：免疫检查点抑制剂、溶瘤病毒、治疗性肿瘤疫苗、过继性免疫细胞治疗；PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体、IDO抑制剂、LAG-3抗体、TIM-3抑制剂；晚期肿瘤一线治疗、术后患者辅助治疗、局部晚期新辅助治疗；免疫治疗单独使用、PD-1抑制剂联合治疗、免疫治疗与传统治疗序贯……日新月异、欣欣向荣。
但是，大家不要忘了，其实白介素才是肿瘤免疫治疗的鼻祖。上世纪七八十年代，白介素2（IL-2）就已经用于晚期恶性黑色素瘤和晚期肾癌的治疗。
近年来，学术界对其他的白介素，如IL-10、IL-15、IL-12、IL-21等也充满了兴趣。聚乙二醇化的IL-10，AM0010，治疗胰腺癌、肺癌、肾癌，都有不错的早期数据，详见：AM0010：又一个肿瘤免疫新药！
近日，两大顶尖肿瘤学杂志，又齐刷刷开始关注IL-15。
2015年，JCO杂志报告了一项入组了18位晚期恶性黑色素瘤或者晚期肾癌患者的I期临床试验，这批患者接受的是不同剂量的静脉IL-15治疗：5位患者接受的是3.0mg/kg，4位患者接受的是1.0mg/kg，9位患者接受的是0.3mg/kg，连续12天为1疗程。
接受治疗后，患者外周血中自然杀伤细胞、CD8阳性T细胞等抗癌免疫细胞比例大增，IL-6、IL-1β、IFN-γ、TNF-α等炎症因子浓度大增。主要的副作用是寒战、发热和低血压。疗效方面，5位患者肿瘤缩小，大多数患者疾病稳定，有两位患者的肺部转移灶明显缩小、几乎不见，而且维持了较长时间。下图展示的是其中一位恶性黑色瘤合并肺转移患者，接受IL-15后，其中两处肺部转移灶（直径约为1.3cm和1.9cm）基本消失的影像学图像：
近日，clinical cancer research杂志报道了一种皮下注射的重组型白介素15用于治疗晚期实体瘤的I期临床试验数据。IL-15可促进自然杀伤细胞以及CD8阳性T细胞的抗癌活性，因此一直以来都是医学界研究的重点。
每一组入组的患者接受不同剂量的IL-15皮下注射，每周5天（周一到周五），连续注射2周，这样算1个疗程。一共入组了19位患者（9名肾癌、6名肺癌，其他3人为多发性骨髓瘤、头颈部肿瘤），IL-15的剂量从0.25mg/kg依次递增到了3mg/kg。接受治疗后，7位患者疾病稳定，其中1名肾癌患者疗效保持了2年以上，这位患者接受的剂量是0.5mg/kg；这位患者用药2年后停药，停药几个月后肺转移灶再度开始进展。
接受治疗后，大多数患者外周血中自然杀伤细胞（NK细胞）以及CD8阳性T细胞成倍的增加，尤其是在较大剂量的时候。IL-15注射剂量达到2mg/kg时候，NK细胞的数量增大10倍，CD8阳性T细胞的数量增大3倍；同时其抗癌活性也增强。
皮下注射IL-15，最常见的副作用是：注射部位的炎症反应、寒战、发热、乏力以及血压下降。此外轻到中度的贫血、低磷血症、血小板下降以及低白蛋白血症也有发生。19位患者一共发生了2起3-4级的较为严重的副作用，一位患者出现了急性胰腺炎，经住院治疗后缓解；一位患者出现了3级的胸痛，住院1天后缓解。最终确定下来的，耐受的最大剂量为2mg/kg。
综上所述，IL-15具有基本可控的副作用，和初步的抗癌活性。未来或许需要摸索，IL-15与其他肿瘤免疫药物的有机联合，从而进一步提高疗效。
参考文献：
[1]Redistribution, Hyperproliferation, Activation of Natural Killer Cells and CD8 T Cells, and Cytokine Production During First-in-Human Clinical Trial of Recombinant Human Interleukin-15 in Patients With Cancer. J Clin Oncol 33:74-82
[2]A First-in-Human Phase 1 Study of Subcutaneous Outpatient Recombinant Human IL-15 (rhIL-15) in Adults with Advanced Solid Tumors. CCR. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-2451
本文仅供医学药学专业人士阅读
X