中国版CAR-T：难治性实体瘤，完全缓解

 

胰腺癌，常常被称为万癌之王，因为大多数胰腺癌发现的时候，就已经是局部晚期或者全身转移，失去了手术机会，生存期往往不足1年。

但是，胆道系统恶性肿瘤（胆囊癌、肝内胆管癌、肝外胆管癌等），事实上是更可怕的癌症。超过90%的患者，发现的时候已经失去了手术机会（也就是失去了治愈的可能性），一线化疗方案主要是包含吉西他滨的双药方案，有效率不足30%，中位生存时间大约在6-8个月。

PD-1抗体用于胆管癌，PD-L1阳性或者MSI阳性的患者，也已经显示了初步的疗效。一项纳入24名胆管癌患者的小规模临床试验，提示有效率为17%，控制率为34%。是近年来寄予厚望的一个重大突破。

此外，不少胆道系统恶性肿瘤患者都高表达EGFR、HER2或者FGFR，因此最近几年针对这些靶点的靶向药、以及免疫细胞治疗CAR-T技术，一直在探索中。近日，解放军总医院韩为东教授团队，在权威杂志《clinical cancer research》上报道了利用EGFR CAR-T技术治疗胆道系统肿瘤的初步结果。

入组的患者均为EGFR强阳性（50%以上的癌细胞表达EGFR）的不可切除的胆道系统恶性肿瘤患者，接受白蛋白紫杉醇+环磷酰胺预处理，然后输入中位数为2.65*10⁶/kg的靶向EGFR的CAR-T细胞治疗。一共入组了19位患者，14位为胆管癌患者，5位为胆囊癌患者。详细的信息如下：

 

1：治疗的安全性

19名患者，有10位患者在接受化疗预处理过程中出现了3-4级的副作用，经积极处理均可恢复正常。CAR-T细胞回输导致的不良反应，主要包括：2位患者出现了3-4级的发热、寒战，此外皮疹、口腔溃疡、皮肤松解、肠道出血等副作用时有发生，但均为1-2级。1位患者出现了肺水肿，血清中IL-6和CRP也急剧升高，因此高度怀疑是细胞因子释放综合征导致的肺部水肿。主管医生及时地给予IL-6单抗治疗，3周左右，症状逐步缓解。下图展示了CAR-T回输后出现肺水肿（左图）、以及给予IL-6抗体治疗25天后肺水肿消退。

 

2：治疗的疗效方面

19位患者，17位患者疗效可评价。1位胆管癌患者，肿瘤完全消失，截止目前疗效已经保持了22个月，尚未出现疾病复发。10位患者疾病稳定，疗效保持2.5-15个月不等，中位无疾病进展生存时间为4个月。

此外，该论文的附加材料里。韩教授团队还提供了另外3例情况特殊患者的治疗经过，同样非常精彩。其中1例患者为肝门区的胆管癌，腹腔内广泛转移，无法手术治疗，因此接受了放化疗，放疗结束后肝出现新病灶、腹膜后出现转移淋巴结，疾病进展。患者90%以上的癌细胞表达EGFR，因此入组了该临床试验。但是患者无法耐受化疗，因此未进行化疗预处理，直接回输了2.2*10⁶/kg CAR-T。CAR-T细胞回输6周后复查MRI和PET-CT，发现患者的肿瘤缩小了80%。细胞回输2个月后，血液中已经检测不到CAR-T细胞；主管医生担心患者即将耐药，于是又回输了一次2.1*10⁶/kg
CAR-T，疾病一直保持部分缓解的状态，疗效已经维持了8.5个月。该患者出现了严重的皮肤相关副作用。

 

3：咚咚点评

EGFR并不是一个癌细胞所特有的蛋白质，人体众多表皮、内皮以及上皮细胞均表达EGFR。因此，选择EGFR作为CAR-T的靶点，实属无奈。入组临床试验的病人只能是选那些癌细胞上高表达EGFR，而且最好是绝大多数癌细胞上均高表达EGFR的患者。回输CAR-T的量，相较于血液肿瘤中CAR-T的量偏低，应该也是为了控制副作用。太高剂量的CAR-T，假如猛烈攻击正常上皮，全身各大脏器的副作用将无法耐受。不过，总而言之，这是中国人自主研发的针对实体瘤的CAR-T第一次报道不错的临床疗效。极度恶性的胆管癌患者，首次出现了完全缓解，可喜可贺！

 

参考文献：
Phase I Study of Chimeric Antigen Receptor Modified T Cells in Patients with EGFR-positive Advanced Biliary Tract Cancers. Clin Cancer Res. 2017 Nov 14. pii: clincanres.0432.2017.