免疫治疗新时代：PD-1联合治疗显神威！

 

谈起免疫治疗，没有咚友会感到陌生。

2016年，美国《Science》杂志将免疫治疗评估为年度科学最大突破。PD-1抑制剂作为免疫治疗的代表性药物也成了临床中炙手可热的药物，成了肿瘤医生与患者关注的焦点。

PD-1抑制剂也没有让我们失望：它为癌症治疗带来了横跨多癌种的突破性进展，部分晚期患者因此长期生存，甚至临床治愈。它帮助晚期恶黑患者将5年生存率从17%提高到34%，翻倍；晚期非小细胞肺癌患者的5年生存率从4%提高到16%，翻了4倍。

短短的三年间，PD-1抑制剂已被美国FDA批准用于近十种肿瘤的治疗，包括：恶黑、非小肺癌、膀胱癌、肾癌、头颈癌、胃癌、肝癌、霍奇金淋巴瘤和MSI-H的实体瘤……

大家都把PD-1抑制剂称为“抗癌神药”。然而，PD-1并没有完全代替其他传统药物。究其原因，在于PD-1抑制剂存在一个非常大的缺陷：

有效率低！在临床中，PD-1抑制剂仅对20%左右的患者有效。

换个角度理解，PD-1抑制剂仅对部分患者有效，但它一旦起效，疗效可能持续很长时间。

要真正实现治愈肿瘤的目标，当务之急是提高PD-1抑制剂的有效率。所有研究者们都在对这个目标发起挑战。随着研究的进行，免疫联合治疗展现了非常优越的有效性，通过特定的组合，部分肿瘤的控制率甚至达到了100%。

免疫联合治疗使免疫治疗进入了全新的时代。

下面，菠菜同学给大家总结一下PD-1抑制剂联合治疗的最新进展。

 

联合IDO：有效率近60%

 

IDO是一个很有趣的酶，它可以破坏T细胞活化所必需的氨基酸——色氨酸（Tryptophan）。所以，IDO的存在会让T细胞吃不到足够的色氨酸，就像人缺盐一样，无精打采，没力气。阻断IDO，就等于给T细胞补充营养，恢复活力。

最近，Incyte公司更新了临床数据：IDO抑制剂Epacadostat联合PD-1抗体Keytruda用于恶性黑色素瘤患者，客观有效率56%，疾病控制率78%，中位无进展生存期高达12.4个月。

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这个临床试验招募了54位初诊的晚期恶黑患者，经过PD-1抗体联合IDO抑制剂治疗，其中30位患者的肿瘤明显缩小，有效率56%；12位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率78%。关于这个临床试验的详细数据和副作用，请参考：万众瞩目：PD-1联合IDO抑制剂，有效率60%！

除了Incyte公司‍，Newlink公司也在积极进行另外一个IDO抑制剂Indoximod联合PD-1抗体的临床试验，最新的临床数据显示：51位初诊的恶黑患者（不包含脉络膜恶黑）使用联合方案治疗，30位患者的肿瘤明显缩小，有效率高达59%。

据了解，IDO抑制剂Epacadostat联合PD-1抗体的三期临床试验已经开始，最快明年上半年会有初步的临床数据，期待早日获批，造福患者。

 

联合E7080用于多种肿瘤：控制率近100%

 

E7080，又叫乐伐替尼，是一个多靶点的抑制剂，靶点包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret。

2017年的ASCO和ESMO年会都公布了PD-1联合E7080的临床数据，肿瘤控制率逼近100%。

 

肾癌：有效率83%，控制率100%

在今年的欧洲肿瘤学协会年会（ESMO）上，Eisai公司（E7080的生产厂家）公布了PD-1抗体Keytruda联合E7080针对肾癌的临床数据，一线使用有效率高达83%。

临床设计：招募30名晚期肾癌，包括未经过系统治疗的12位患者，和经过1-2次系统治疗的18位患者；具体的联合方案：E7080的剂量是每天20mg，Keytruda是200mg三周一次。

临床结果：在所有30位患者中，19位肿瘤明显缩小，有效率63%；9位患者肿瘤稳定不长大，疾病控制率96%。在12位未经过系统治疗的12位患者中，10位患者肿瘤明显缩小，有效率83%；2位患者肿瘤稳定不长大，疾病控制率100%。具体如下：

 

子宫内膜癌：有效率48%，控制率96%

2017年的ASCO年会公布了PD-1抗体Keytruda联合E7080用于子宫内膜癌的临床数据，肿瘤控制率96%。

临床设计：招募了23位晚期子宫内膜癌患者，大部分都至少接受过一次系统治疗。E7080的剂量是每天20mg；PD-1抗体Keytruda的剂量是200mg，3周1次。

临床结果：23里面11位患者肿瘤明显缩小，有效率高达48%；另外，还有11位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率96%。大写的赞。具体的临床数据如下：

 

联合化疗：有效率超60%

 

2017年5月，FDA批准PD-1抗体联合化疗一线用于晚期非鳞非小细胞肺癌，有效率高达55%，而单用化疗有效率只有29%，联合治疗效果更好。具体参考：全网独家快讯：PD-1联合化疗成肺癌首选治疗！

在今年的ASCO和ESMO年会上，还有三项值得关注的临床数据。

 

胃癌：有效率68%，控制率86%

最近召开的ESMO年会，公布了PD-1抗体Opdivo联合化疗一线用于胃癌的临床数据，有效率高达68%！

临床设计：招募新确诊的胃癌患者，接受PD-1抗体Opdivo和化疗的联合治疗方案。Opdivo剂量是 360mg，3周一次；化疗方案是S-1或者是卡培他滨联合奥沙利铂。

临床效果：在38位可评估的患者中，10位患者肿瘤完全消失（CR），16位患者肿瘤明显缩小（PR），所以，客观有效率高达68.4%，疾病控制率86.8%。

 

胃癌：有效率60%，控制率92%

今年6月份召开的ASCO年会，默沙东公布了PD-1抗体Keytruda联合化疗一线用于胃癌的临床数据，非常的惊艳！

临床设计：招募25位晚期初治的胃癌患者，使用：PD-1抗体Keytruda，200mg，3周一次；5-FU，800mg/m2；顺铂，80mg/m2。

临床效果：25位患者中，15位患者的肿瘤明显缩小，有效率60%；8位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率92%。值得一提的是：24位患者的肿瘤都有不同程度的缩小，也就是说这些患的肿瘤都能控制住，具体数据如下图：

 

肠癌：有效率53%，控制率100%

临床设计：招募30位晚期初治的肠癌患者，其中3位属于MSI-H类型。用药剂量：PD-1抗体Keytruda， 200mg，三周一次；FOLFOX方案联和亚叶酸，OX 68 mg/m2, 亚叶酸 400 mg/m2, 5FU 320 mg/m2。

临床数据：经过平均6个月的随访，30位患者中：16位患者肿瘤明显缩小，包括一位患者肿瘤完全消失，有效率53%；另外14位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率100%。

注意：PD-1联合化疗的副作用比较大，患者朋友一定注意，切勿盲目模仿。

 

联合放疗：生存期翻倍

 

今年七月份，权威医学期刊《柳叶刀-肿瘤》发表了重磅研究：跟从未放疗过的患者相比，曾经放疗过的患者使用PD-1治疗的效果更好，生存期翻倍，10.7个月VS 5.3个月。详情参考：权威发布：PD-1“联合”放疗，生存期翻倍！

在这个报道中，医生们研究了97位非小细胞肺癌患者使用PD-1抗体Keytruda的治疗经历。经过病史分析，97位患者中有42位曾经接受过任何形式的放疗，55位患者从来没有接受过放疗。

经过近32.5个月的长期随访，一个惊人的数据出现了： 曾经接受过任何形式的放疗的患者的中位生存期（OS）是10.7个月，而从未放疗过的患者的OS只有5.3个月，放疗的患者OS翻倍；无进展生存期（PFS）是4.4个月 VS 2.1个月，也翻倍；具体数据如下：

注意：这42位患者，并不能算是严格意义的PD-1抗体联合放疗，他们只不过是曾经接受过放疗而已，不过这些数据确实也能从侧面提示： PD-1联合放疗是一个非常值得探索的治疗手段。

另外，一些零星的临床报道也提示，放疗可以让某些原本对PD-1抗体无效的患者变得有效，详情参考：遇见奇迹：放疗联合PD-1，肿瘤消失了！

参考文献：
Shaverdian, N., et al., Previous radiotherapy and the clinical activity and toxicity of pembrolizumab in the treatment of non-small-cell lung cancer: a secondary analysis of the KEYNOTE-001 phase 1 trial. Lancet Oncol, 2017.