日前，《JCO》杂志发布了PD-1抗体联合CTLA-4抗体治疗晚期恶性黑色素瘤，最长时间随访结果，看点十足。
一项被称为CA209-004的一期临床试验是2009年12月正式启动，开始招募晚期恶性黑色素瘤患者的。当时，PD-1抗体还没有上市，甚至连CTLA-4抗体都没有上市。
从2009年12月到2013年2月，一共招募了94名患者。入组时间最早的患者，至今已经随访超过6年；入组时间最晚的患者，至今也已经随访超过了3年。
当初试验设计的时候，一开始招募了53个病人，分成四组。
四组只是给药剂量不同：
第一组（14人）：PD-1抗体 0.3mg/kg + CTLA-4抗体 3mg/kg
第二组（17人）：PD-1抗体 1mg/kg + CTLA-4抗体 3mg/kg
第三组（16人）：PD-1抗体 3mg/kg + CTLA-4抗体 1mg/kg
第四组（6人）：PD-1抗体 3mg/kg + CTLA-4抗体 3mg/kg
给药计划全部一样：
PD-1抗体+CTLA-4抗体，3周1次，联用4次→单用PD-1抗体，3周1次，用4次→PD-1抗体+CTLA-4抗体，每12周1次，联用8次。
这四组病人分别接受治疗后，第四组，也就是剂量最大的一组，招募了6个病人，3个病人出现了3-4级严重的不良反应（无症状的脂肪酶升高，持续时间超过3周），因此最后这一组就被判定为剂量过大，副作用风险太高，没有继续招募病人。因此，这一组一共只入组了6个病人。前面3组，安全性都是不错的。
而有效率的数据，其实2013年的时候就已经在NEJM杂志上公布过：
- 第一组，有效率21%；
- 第二组，有效率53%；
- 第三组，当时已经完成评估的病人里，有效率是40%，但是有2个病人初步判断是有效的，只是结果在2013年发表论文的时候尚未核实，如果把这两个人也算上，有效率也是53%；
- 第四组，有效率为40%。
总结一下，第四组，副作用太大，已经被抛弃；第二和第三组，疗效基本相当，小规模数据都提示有效率为50%左右；而第一组，剂量稍显不足，有效率只有21%。
因此，药厂当时就做了决定，挑选第二组的剂量安排作为原型，并微调了一下，作为后续扩大规模的试验方案（PD-1抗体1/kg+CTLA-4抗体3mg/kg，3周1次，联用4次；然后单用PD-1抗体3mg/kg，2周1次，用满2年）。后来大家都知道，这个微调以后的方案，过五关斩六将，在二期和三期临床试验中，获得成功，目前已经被批准成为FDA认证和指南收入的正式方案。
不过，这次JCO也展示了这个正式的方案，最初入组的41名患者，随访长达3年多的数据。我们把这41人，称为第五组。
看结果：如果把前面四组全部53个病人捆在一起计算，和第五组的41个病人做一下比较。1年生存率，85% 对75%；2年生存率，79%对63%；3年生存率，69%对尚未统计出来——前四组的病人，其实一大半其实都是第二和第三组，还塞了一个明显有效率偏低的第一组；但是感觉前四组的生存期，比第五组稍微高一点。
因此，不少科学家在怀疑，是不是原来的第二组或者第三组，在尚未微调以前，是最靠谱的方案。当然，这还有待以后进一步研究和优化。
不过，如果把五组全部94个病人捆在一起计算，1年、2年、3年生存率分别是81%、72%和63%，而且生存曲线在3-4年之后出现了稳定的平台期——从下图可以估算，大约有超过一半的病人，长期生存。
在免疫治疗没有出现之前，化疗、靶向治疗，将晚期恶性黑色素瘤的5年生存率稳定在了15%左右。
当CTLA-4抗体、PD-1抗体陆续出现，并开始单独使用的时候，晚期恶性黑色素瘤的5年生存率翻了一倍，大约达到了35%左右。
现在PD-1抗体和CTLA-4抗体联合治疗，看来有望将5年生存率一举提高到50%的水平，相比于原来的数字，是提高了3倍！
期待双药联合方案，进一步优化，提高有效率、减低副作用、延长生存期！
参考文献：
[1]Wolchok JD, Kluger H, Callahan MK, et al: Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 369:122-133, 2013
[2]Nivolumab Plus Ipilimumab in Patients With Advanced Melanoma: Updated Survival, Response, and Safety Data in a Phase I Dose-Escalation Study. DOI: 10.1200/JCO.2017.72.2850 Journal of Clinical Oncology
本文仅供医学药学专业人士阅读
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