咚咚肿瘤科已经介绍了不少预测PD-1抗体疗效的指标：拿组织切片做免疫组化看PD-L1表达、看是不是dMMR；拿组织切片做基因检测看是不是MSI-H、看肿瘤突变负荷（TMB）是不是高；那组织切片看肿瘤组织中是否有足够的免疫细胞浸润，以区分是冷肿瘤还是热肿瘤……
方法已经够多了，但是没有一个完美的。PD-L1阳性、MSI-H、TMB高、热肿瘤也不能确保100%有效，只是有效率高一些罢了；反过来，PD-L1阴性、MSS、TMB低、冷肿瘤也不是绝对无效，只是有效率低一些罢了，联合其他疗法有效率也不低。
而且，存在一些奇葩的肿瘤，比如肺鳞癌、肾癌等，似乎有效率与PD-L1表达关系不大。
为什么会如此复杂？
那是因为免疫治疗是一个动态变化的过程，是发动人体自身的免疫细胞去攻击癌细胞，与人体免疫系统与肿瘤的一次殊死搏斗。战场上的形势，在大局未定前，是瞬息万变的，是需要密切观察、随时总结的。
因此，或许真正最靠谱的预测PD-1抗体是否起效的办法，还是通过用药前后多次的穿刺活检取得肿瘤组织，进行详细的免疫分析，然后才能判断这场战争是胜利在望、持续焦灼还是无力回天。
澳大利亚悉尼大学的Richard A. Scolyer教授和Georgina V. Long教授合作，研究了23例接受PD-1抗体治疗的晚期恶性黑色素患者，在治疗前、治疗后2周左右以及疾病进展后的穿刺活检标本。
23例患者接受PD-1抗体治疗，有2例患者最终完全缓解、5例部分缓解、6例长期稳定，这13例病人被定义为治疗有效的病人；另外10例病人是治疗无效的病人。
治疗无效的病人中位无疾病进展生存时间为2.7个月，而治疗有效的病人中位无疾病进展生存时间为29.5个月。
治疗有效的13个人中，有9个人疗效一直维持，因此无法计算中位总生存时间。
将治疗有效组和治疗无效组，不同时间点（治疗前、治疗开始2周后）的病理切片进行详细的免疫分析。治疗前，两组肿瘤组织以及肿瘤浸润免疫细胞上PD-L1表达率，没有统计学差异；相反的，他们发现，治疗前肿瘤组织中PD-1阳性的淋巴细胞的数量，有明显的差异。
如果计数每个单位面积里PD-1阳性的淋巴细胞的数量，治疗有效组平均是256个，而治疗无效组是40个，差6倍——目前已经有越来越多的证据提示，PD-1阳性的淋巴细胞富集了真正能抗癌的免疫斗士。因此，治疗前，肿瘤组织中浸润的PD-1阳性淋巴细胞越多，自然有效率更高，生存期更长。
其次，研究者还发现了一个更为重要的区别。治疗开始2周左右取样的病理组织和治疗前的病理组在进行对比，可以提供更多更有意义的信息。治疗有效的病人，绝大多数，在治疗开始2周后，肿瘤组织的PD-L1表达增强、肿瘤组织中淋巴细胞和巨噬细胞浸润增多；我们仿佛可以脑补出一幅病人机体内免疫系统被激活，不断有抗癌的免疫细胞被动员和召集到肿瘤里面来，一派热火朝天、前仆后继、浴血奋战的场景。而治疗无效组，大部分病有没有看到类似的现象。
下图中，A和B分别是治疗有效和治疗无效的患者代表。分别染色了PD-L1、CD8（代表抗癌的细胞毒性T细胞）、CD68（代表巨噬细胞）、PD-1。
患者A，治疗2周后的片子里，这4个抗体的染色都比治疗前明显增强了，颜色更浓了；而患者B， 治疗2周后的片子，和治疗前相比，几乎没啥变化。
参考文献：
[1]Dynamic changes in PD-L1 expression and immune infiltrates early during treatment predict response to PD-1 blockade in melanoma. Clin Cancer Res 2017, 10.1158/1078-0432.CCR-16-0698
[2]Tumeh PC, Harview CL, Yearley JH, Shintaku IP, Taylor EJ, Robert L, et al. PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance. Nature 2014;515:568–571.
本文仅供医学药学专业人士阅读
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