导读Intro
前言KRAS基因突变，是目前世界上最难对付的基因突变，多个靶向药前赴后继全部失败，包括昨天礼来的三期临床试验，不能延长OS——不过，PD-1抗体和TCRT细胞治疗已经看到了希望！
最近几天，肺癌患者经历了冰火两重天：
10月9号，美国FDA授予第三代EGFR抑制剂AZD9291突破性药物地位，EGFR突变患者有望一线直接使用，有效率高达80%，无进展生存期18个月。
10月10号，礼来宣布：在一个有453位KRAS突变肺癌患者参与的三期临床试验中，其抗癌新药Abemaciclib不能改善患者的生存期，上市希望不大。
KRAS基因突变，是目前世界上最难对付的基因突变。
曾经，很多药物都尝试过去攻克KRAS这个堡垒，全部失败了：司美替尼、曲美替尼、卡比替尼……
EGFR的抑制剂已经开发到第四代了，KRAS还没看到有希望的靶向药。
尤其可怕的是，KRAS基因突变在有些肿瘤里面的比例很高：近90%的胰腺癌、30%的结肠癌和30%的肺腺癌患者患者都有KRAS突变，这就意味着，这些患者几乎没有靶向药可用，生存期比较短。
所以，到目前为止，想通过靶向药来直接抑制KRAS突变，有些困难。不过，也不是完全没有希望，还是有一些值得期待的新药和新疗法。
国产靶向药：BGB-283
今年召开的AACR年会，公布了一项来自中国的临床试验数据，新型抗癌药BGB-283数据惊人：
- 对KRAS突变的子宫内膜癌，疾病控制率是100%；
- 对KRAS突变的肺癌，疾病控制率是50%，有效率是16.7%；
- 对RAS突变的肠癌，疾病控制率是60%。
具体临床数据如下图：
BGB-283是一种新型的RAF抑制剂，可同时阻断RAF和EGFR，也就是同时打击KRAS的“左膀右臂”，希望BGB-283可以打破KRAS突变患者没有靶向药的魔咒，给更多患者带来福音，百济神州，加油！
免疫治疗：PD-1抗体和细胞治疗
针对KRAS突变，有一些非常值得关注的免疫治疗药物和技术，包括最火爆的PD-1抗体药物和TCRT细胞治疗技术。
1：PD-1抗体用于KRAS肺癌
2015年的权威临床数据显示[1]：KRAS突变的肺癌患者使用PD-1抗体Opdivo的效果要比化疗好。具体数据如下图：
2017年的ASCO年会，研究人员分析了165位KRAS突变的肺癌患者使用PD-1/PD-L1抗体治疗的效果，公布了更详细的临床数据：
- KRAS和STK11/LKB1都突变的患者，使用PD-1抗体的有效率只有9.1%；
- KRAS和TP53都突变的患者，使用PD-1抗体的有效率高达33.3%；
- KRAS突变，STK11/LKB1和TP53都不突变的患者，有效率21.3%。
所以，以上这些数据提示：对于肺癌患者来说，KRAS和STK11/LKB1都突变的患者使用PD-1抗体的效果可能不好；而其他KRAS突变的类型，疗效还可以。
2：PD-L1抗体用于KRAS肠癌
在2016年的ASCO会议上，罗氏公布了PD-L1抗体Tecentriq联合MEK抑制剂Cobimetinib针对MSS/KRAS突变的肠癌患者的一期临床试验。
招募23位MSS的肠癌患者，其中22位具有KRAS突变，Tecentriq的剂量是800mg，2周一次，Cobimetinib的剂量每天从20-60mg（吃21天，停7天）。
4位患者肿瘤缩小至少30%，5位患者肿瘤不进展，总的疾病控制率40%。具体数据如下图：
3：针对KRAS的免疫细胞治疗技术
2016年12月18号，免疫细胞治疗的鼻祖Steven A. Rosenberg在最权威的《新英格兰医学杂志》发布重磅研究成果：一位KRAS突变的肠癌患者接受免疫细胞治疗之后，肺部的七个转移灶，6个都有缩小。
另外，他们还找到了可以识别KRAS 突变的TCR，目前正在和大名鼎鼎的细胞治疗公司KITE合作，可能很快就会开展专门针对胰腺癌、肺癌和肠癌KRAS突变的患者的临床试验。
期待更多针对KRAS的研究，我们还会继续关注。
参考文献：
[1]Borghaei, H., et al., Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2015. 373(17): p. 1627-39.
[2]http://amda-2v2xoy.client.shareholder.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=990203
[3]http://astrogoread.astro.com.my/topics/article/s_8180-s_8180-9135984
[4]http://meetinglibrary.asco.org/content/171295-176
[5]BGB-283 Deemed Effective in Phase I Study. Cancer Discov. 2016 Jul;6(7):OF1. doi: 10.1158/2159-8290
[6]Tang Z, Yuan X, Du R, et al. BGB-283, a Novel RAF Kinase and EGFR Inhibitor, Displays Potent Antitumor Activity in BRAF-Mutated Colorectal Cancers. Mol Cancer Ther. 2015 Oct;14(10):2187-97
[7]http://www.onclive.com/web-exclusives/osimertinib-receives-breakthrough-therapy-designation-for-nsclc-in-firstline
[8]https://investor.lilly.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=1043282
本文仅供医学药学专业人士阅读
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