肿瘤突变越多，就能产生更多的异常蛋白质；这些异常的蛋白质，就越来可能被免疫系统所察觉——哎呦，身体里怎么有异常的东西出现了，快过去看看，是不是有细胞造（癌）反（变）。
这也是为什么，我们推荐想接受PD-1抗体治疗的病友，先测一下MSI和TMB。
MSI，就是微卫星不稳定性。MSI阳性意味着癌细胞内修复基因突变的机制缺陷了，癌细胞内基因在复制的时候如果出错就不能被修正了，因此就会产生更多的基因突变。
TMB，则是直接检测肿瘤组织中突变的数量，到底突变了几个基因，还是几十个基因，还是几百上千个基因，是一个非常量化的指标。
不过，虽然MSI和TMB检测已经比较成熟，但是接受这类检测的病友并不多——因为很多病友没有足够的组织切片。因此，最近一两年，越来越多的技术力量集中于利用血液标本进行基因突变个数的检测。
近期，加州大学圣地亚哥癌症中心的Yulian Khagi教授发表了一篇重要的研究成果，对血液来源的标本，进行二代测序，锁定其中的54-70个最重要的癌基因，看看到底有多少个突变，从而来预测这些病人对PD-1抗体的疗效。
他们把突变分成两类，一类是非常明确的致癌的突变，比如EGFR L858R突变，比如KRAS G12D突变等；一类是意义未明的突变，也就说虽然癌基因上有了某个突变，但是这个突变到底和癌症有没有关系不确定——他们发现，不管是意义未明的突变个数，还是总的突变个数，趋势是一样的，突变越多，PD-1抗体疗效越好。
该研究小组一共入组了66位各种癌症的病友，对其血液样本中的DNA进行了检测，发现其中63人至少含有1个突变，中位的突变数量是3个。29%的病友携带超过3个意义未明的突变，33.3%的病友携带超过6个总突变。因此，该研究小组就把超过3个意义未明的突变、或者超过6个总突变，称为“突变较多“的病友；反之，称为”突变较少“的病友。
突变较多的病友，PD-1抗体的获益比例（肿瘤完全缓解+肿瘤部分缓解+肿瘤稳定超过半年），大大地高于突变较少的病友；分别是45%和15%，3倍之差！
生存期差异也很明显，对于PD-1抗体获益的人群，突变较多的病友中位无疾病进展生存时间是23.2个月，而突变较少的病友只有11.7个月，生存期差1倍以上。总生存期方面，突变较多的病友中位总生存期尚未达到，而突变较少的病友中位总生存期只有10.72个月。
而对于PD-1抗体治疗无效的人群，突变多少对生存期就没啥影响了。
因此，未来不断优化以后，血液基因检测突变的个数，或许将成为一种有用的预测PD-1抗体疗效和生存期的好办法。当然，还需要进一步技术优化和扩大样本量研究。
参考文献：
[1]Hypermutated Circulating Tumor DNA: Correlation with Response to Checkpoint Inhibitor–Based Immunotherapy. CCR. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-1439
[2]Kowanetz M, Zou W, Shames DS, Cummings C, Rizvi N, Spira AI, et al. Tumor mutation load assessed by FoundationOne (FM1) is associated with improved efficacy of atezolizumab (atezo) in patients with advanced NSCLC. Ann of Oncol 2016;27[online]
[3]Garon EB, Rizvi NA, Hui R, Leighl N, Balmanoukian AS, Eder JP, et al. Pembrolizumab for the treatment of non–small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015;372:2018–28
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