最近，不少癌友的朋友圈和微信群都被一个震撼性的消息刷屏：
日前，国际顶尖学术杂志《cell》（这个杂志绝对是所有搞生物医药研究的科学家，公认的最严谨和最具有公信力的学术杂志）发表了：
PD-1抗体K药（静脉注射），联合溶瘤病毒T-VEC（瘤内注射）治疗局部晚期和复发难治的恶性黑色素瘤的Ib期临床试验结果——疗效惊人，有效率62%，其中33%（如果算上未确认的病友，一共是38%）的病友肿瘤完全消失，而副作用不大。
这样一个消息，的确是轰动性的。但是，萝卜医生希望各位病友懂的更多，因此今天给大家再讲一讲这个临床试验，以及从这个临床试验中获得的宝贵经验。
PD-1抗体：pembrolizumab（K药）治疗局部晚期或晚期恶性黑色素瘤的有效率大约是30%-40%；其中，对PD-L1阳性、对肿瘤组织中有较多免疫细胞尤其是淋巴细胞浸润的热肿瘤，有效率更高。这是基本常识了。
T-VEC：是目前欧美国家上市的第一个溶瘤病毒，在若干表浅或者较为方便的病灶内注射，可以激活全身的抗癌免疫反应，从而诱导全身的病灶（包括注射过药品和没有注射过药品的病灶）消退，有效率大约也在20%-30%。T-VEC是一个疱疹病毒，通过基因改造的方式加入了一个刺激免疫细胞，尤其是天然免疫免疫增殖和活化的重要细胞因子，GM-CSF。因此，从理论上讲，T-VEC瘤内注射以后，一部分癌细胞凋亡，释放了抗原，而天然免疫细胞又被激活，可以很好地完成抗原呈递，从而接力传导到适应性免疫反应中，激活更多的T细胞、B细胞等抗癌斗士，从而把一部分原来是冷肿瘤的病人，改造了热肿瘤；为后续PD-1抗体等免疫检查点抑制剂，发挥疗效创造良好的条件。
上述设想和背景，是读懂这个震撼新闻的“预习资料”。正是基于这样的理念，这个临床试验是这样设计的：
- 第1周先注射低剂量的溶瘤疫苗，同时留取基线的穿刺活检标本；
- 第4周注射第一次大剂量的溶瘤疫苗；
- 第6周开始，以后每隔2周注射一次大剂量溶瘤疫苗和K药（剂量是200mg），同时在第6周留取第二份穿刺活检标本；
- 在第30周，留取第三份穿刺活检标本。
这个临床试验一共入组了21名患者，疗效数据开头就说过了：完全缓解率33%，有效率62%，疾病控制率76%，而且疗效持续的时间非常持久。从下图可以看到，起效的病人中，在该论文发表的时候，大部分人疗效一直维持：
不仅如此，更重要的是。这一次，因为在注射溶瘤病毒前、注射溶瘤病毒又没有注射PD-1时、同时注射了溶瘤病毒和PD-1后，这三个时期，分别留取足够多的活检标本；经过详细的免疫学分析，我们第一次在病人标本里，实实在在地看到了——溶瘤病毒让一部分冷肿瘤变成了热肿瘤，也就是让一部分原来没有免疫细胞浸润的肿瘤，变成了有免疫细胞浸润的肿瘤；从而提到了PD-1抗体的有效率。
下图就是3个典型的病人，在三个不同时间段的活检标本中，肿瘤组织里的免疫细胞。图中红色的点点就代表免疫细胞，红色越密、越多，代表肿瘤组织中免疫细胞越多，越对免疫治疗有效。
单独使用PD-1抗体的有效率大约是30%-40%，这一次联合治疗有效率提高到了60%-70%，尽管是小规模数据，但是依然鼓舞人心。
而且，更为重要的是，一部分一开始没有免疫细胞浸润、PD-L1阴性的肿瘤，在接受了溶瘤病毒处理后，变成了有免疫细胞浸润、PD-L1阳性的肿瘤，而且的确也证明了这个联合疗法有很好的疗效。
让我们共同祝愿，正在招募病人的三期临床试验（PD-1抗体联合T-VEC VS PD-1抗体联合安慰剂），取得成功！
参考文献：
[1]Oncolytic Virotherapy Promotes Intratumoral T Cell Infiltration and Improves Anti-PD-1 Immunotherapy. Cell 170, 1109–1119
[2]Sharma, P., and Allison, J.P. (2015). The future of immune checkpoint therapy. Science 348, 56–61.
本文仅供医学药学专业人士阅读
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