冷肿瘤VS热肿瘤：抗癌免疫也有“温度”

 

最近发现咚咚肿瘤科的病友们，水平增长很快；为了看病，大家都是用尽了洪荒之力开始学习最前沿的抗癌资讯和治疗理念，真是非常令人赞叹和佩服。

有一个概念，被多次提及——那就是所谓的“冷肿瘤”和“热肿瘤”。

什么，肿瘤还有冷热之别？难道要拿个温度计去测一测肺里的肿瘤，多少度？！

非也，这里所谓的“冷肿瘤”和“热肿瘤”，是肿瘤免疫治疗领域的一个旧概念。之所以说是旧概念，那是因为几年前，就被学术界提及了。比如CTLA-4抗体的发现者和推动者，James Allison教授，早在2015年4月就在顶尖权威杂志《science》上提出了这样的分类，不过人家毕竟是有望拿诺贝尔奖的大教授，怎么也得用点高级词汇：

有免疫源性的肿瘤（immunogenic tumor） VS 无免疫源性的肿瘤（non-immunogenic tumor）

所谓“有免疫源性的肿瘤”（也就是热肿瘤），就是一块肿瘤组织取下来，拿到显微镜底下仔细看，发现在癌细胞的周围和附近，已经聚集了不少免疫细胞：比如，T细胞、B细胞、巨噬细胞等；当然这些免疫细胞，有的是能抗癌的免疫细胞，有的则是助纣为虐的坏的免疫细胞。但是无论如何，已经有这么多免疫细胞聚集在肿瘤组织里了，很有可能这里曾经发生过免疫细胞与癌细胞的殊死搏斗，只不过癌细胞“魔高一尺”，免疫细胞由于种种原因暂时失下阵来了。但是，毕竟这里曾经发生过战斗，战场还“火热”着呢。

对于这些病人，我们只需研究，为何免疫细胞没有杀灭癌细胞，为何癌细胞反而占了上风——有可能是由于癌细胞表达了PD-L1、IDO等免疫抑制分子呀，那就直接用PD-1/PD-L1抗体、IDO抑制剂就好了呀——对于热肿瘤而言，我们需要关注的重点是详细地分析肿瘤组织里的免疫细胞以及免疫反应的真实状态，然后相应地予以纠正；也就是对那些暂时处于下风的免疫细胞，给予一定的支援，很可能这场抗癌免疫大战，我们就赢了，患者就有可能获得很好的疗效，疗效还能长期维持。

一个具体的例子就是，对于那些PD-L1高表达的热肿瘤，单独使用PD-1/PD-L1抗体的有效率一般就很好，生存期就很长了。归纳起来，主要是三点意思：

• 这类病人，对免疫治疗，总体而言是比较敏感的。
• 这类病人，也不是全部都适合PD-1/PD-L1抗体治疗，还需要进一步分析肿瘤微环境中的免疫细胞类型和功能状态，从而来决定最佳的免疫治疗方案。比如一个病人万一是IDO高表达，那么似乎IDO抑制剂是必须要用的了；比如一个病人巨噬细胞特别多，那么似乎巨噬细胞的阻断剂是必须要用的了；比如一个病人PD-L1表达是低的，但是免疫细胞上LAG-3是高表达的，那么似乎LAG-3抑制剂是更合适的。
• 目前，对于如何检测自己的肿瘤是不是热肿瘤，尚缺乏公认的最佳的指标。一般的医院病理科，免疫组化测一下CD3、CD4、CD8等蛋白的表达，其实是不够的。

然后，反过来，来说说“无免疫源性的肿瘤”（冷肿瘤），那就是肿瘤组织中没有或者只有很少的免疫细胞。

一般认为，这类病人单独使用免疫治疗，疗效是不佳的，需要联合一些其他治疗来让肿瘤组织中聚集免疫细胞（也就是所谓的让冷肿瘤变成热肿瘤）。而炒热肿瘤的办法，有联合放疗、联合化疗、联合溶瘤病毒、联合肿瘤疫苗、联合免疫细胞治疗、联合恰当的靶向治疗等多种。

目前来看，联合放化疗，联合溶瘤病毒、联合个性化的肿瘤疫苗等已经有不俗的数据。如下是Allison教授列举的一些合适的联合治疗的分子靶点和治疗手段：

 

参考文献：
Sharma P, Allison JP. The future of immune checkpoint therapy. Science. 2015 Apr 3;348(6230):56-61. doi: 10.1126/science.aaa8172