这些基因突变的用PD1，可能会爆发进展！

 

今年3月，学术界第一次报道使用PD-1抗体，可能会让一部分病友疾病爆发进展（详见咚咚肿瘤科的科普文章：什么，PD-1抗体竟让部分肿瘤爆发进展！）。

这实在是一个令人惊悚而无奈的消息，但是“害人之心不可有，防人之心不可无”。虽然目前对是否存在这样的现象，以及到底为何会发生这样的现象，依然存在极大的争议；但是，病友的生命是无价的，宁可信其有，不可信其无，对这个现象，还是要高度警惕，足够重视！

在刚刚结束的欧洲临床肿瘤学会议上，公布了两项相关的研究。

法国的R. Ferrara教授（也就是最早提出PD-1抗体有可能导致肿瘤爆发进展的教授），这一次带来了更大规模的回顾性分析数据。汇总了法国5大医学中心，从2012年11月到2017年3月，接受PD-1抗体治疗的非小细胞肺癌患者。这批患者在接受PD-1抗体治疗前、治疗中以及治疗后都有足够的CT片子，可以计算出肿瘤生长的速度。

R. Ferrara教授认为的肿瘤爆发进展是：

接受PD-1抗体治疗后，肿瘤生长的速度加快了至少50%！

一共研究了242名患者，64%为男性，一半患者年龄大于65岁，51%为吸烟者，63%为肺腺癌，19%的患者有KRAS突变，2%的患者有EGFR突变，2%的患者有ALK重排突变。治疗的有效率为15%，中位总生存时间为13.4个月，64%的患者有肿瘤生长速度减慢， 16%的患者（40名患者）用了PD-1抗体后，肿瘤生长速度增快超过了50%，符合爆发进展的标准——天哪，PD-1抗体使用以后，能让肿瘤明显缩小的病人只有15%；却有16%的患者，疾病爆发进展。

不过，吊诡的是，这40名被定义为“肿瘤爆发进展”的患者，在继续接受PD-1抗体治疗后，有2名患者最终出现了肿瘤缩小，达到了部分缓解；也就说说，在“爆发进展”的病人里，一小部分是“假进展”。

与没有爆发进展的病友相比，40名被鉴定为“爆发进展”的病友，生存期明显缩短（3.4个月 VS 17个月，p< 0.001)。

上述研究结果在会场引起了极大的争议，怎么会有那么高比例的爆发进展，一部分科学家觉得关键的争议再议如下两个问题：

• 第一，就是肿瘤增长速度超过50%，就界定为爆发进展，这有点太宽松了；
• 第二，没有对照组，或许这部分病人不接受PD-1抗体治疗，肿瘤也会快速生长，甚至生长的更快，因此无法下结论一定是PD-1抗体促进了癌症的爆发。

当然，争议归争议，这么高比例的肿瘤爆发进展，还是令人毛骨悚然。因此，美国的A.K. Singavi教授对爆发进展的肿瘤患者的标本进行了全面的基因分析。不过这位教授采用的爆发进展的定义略有不同。

A.K. Singavi教授的定义是：

• 接受PD-1抗体治疗后第一次复查CT，就出现了疾病进展；

• 肿瘤大小增大了50%；

• 肿瘤生长速度增快了2倍以上。

他一共找到了5位符合上述条件的爆发进展的患者，其中4位有足够的组织标本进行基因分析。

结果发现：MDM2/MDM4基因扩增、EGFR基因扩增、以及11号染色体13区带相关基因（CCND1/FGF3/FGF4/FGF19）扩增，是最常见的基因变异。

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A.K.Singavi教授对他们医院做过基因分析的696名患者的资料进行了分析。他发现一共有26位（4%）患者携带MDM2/MDM4扩增、有26位（4%）患者携带EGFR基因扩增、有25位（4%）携带11号染色体13区扩增。这其中有10名患者接受过PD-1抗体治疗。

3名MDM2/MDM4扩增的患者，接受了PD-1抗体治疗，2名出现了疾病爆发进展。

2名EGFR扩增的患者，接受了PD-1抗体治疗，1名出现了疾病爆发进展。

7名11号染色体13区扩增的患者，接受了PD-1抗体治疗，3名出现了疾病爆发进展。

虽然，目前具体的机理还不清楚，而且对爆发进展的定义和真伪还存在争议，但是为了自己的安全，如果恰好携带这些突变的患者，使用PD-1抗体，还是要格外小心，或者尽量避免！