随着PD-1抑制剂的相关研究不断深入，这类药物的适应症越来越广。
适用的癌种越来越多，从恶性黑色素瘤到非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、头颈部鳞癌、Merck皮肤癌、肾癌，一直到所有的MSI-H的实体瘤……
适用的情形也越来越靠前，从其他治疗均失败的末期癌症患者，到未经其他治疗的晚期癌症的一线治疗，一直到手术或根治性放化疗后的辅助治疗……
形势一片大好，但是“时刻保持冷静”的科学家，及时提出了一个相当严肃又十分有趣的问题：
PD-1抑制剂等免疫治疗，总体有效率并不高，对于接受了这类免疫治疗的病友，假如治疗无效，会不会影响该患者接受化疗等传统治疗的疗效？
这是一个非常有意义的重大问题。比如，在晚期尿路上皮癌中，传统的化疗是铂类联合吉西他滨（或者铂类联合紫杉醇）。一般第一套化疗方案的有效率大约在50%左右，第二套方案的有效率低于20%——因此，化疗和化疗之间存在着“交叉耐药”，也就是说对铂类+吉西他滨化疗无效或耐药的病人，大部分病人对铂类+紫杉醇也是无效的。
目前，PD-1抑制剂，K药、O药、T药均已批准用于晚期尿路上皮癌，不过其有效率大致徘徊在20%左右，不管是一线使用还是二线使用，不过免疫治疗一旦起效，其疗效维持的时间会更久。那么，现在摆在晚期尿路上皮癌患者面前有两种选择：
首选PD-1治疗，有效率约20%
假如十分幸运地起效了，那么疗效可以长期维持，但是这个幸运儿的比例有点略低。
而且有一个担心，那80%对PD-1抗体无效的病人，后续接受化疗，会不会影响化疗的疗效。按理，晚期尿路上皮癌患者，接受的第一套化疗方案的有效率应该有50%左右；那么，对于这些对PD-1抗体治疗无效或者曾经有效，后来耐药的病人，再接受化疗（对于这部分病人而言，其实是第一次接受化疗），有效率是否依然能达到50%左右？
首选化疗，有效率约50%
化疗无效的病人，再选择免疫治疗。这种情况下，第一套化疗的有效率虽然高一些，但是疗效持久性不如免疫治疗。
这是一个令人纠结的问题。不过近期欧洲泌尿杂志发表了一项有趣的研究结果：入组了28名晚期尿路上皮癌患者；分成A、B两组，各14人。
A组：先接受PD-1，后接受化疗；B组：先接受化疗，后接受免疫治疗，免疫治疗失败后再接受另一套化疗。
结果发现，A组中，64%的患者部分缓解，21%的患者疾病稳定——这个数字和既往未经过免疫治疗、直接用第一套方案化疗的病友疗效数据基本相当，甚至还有更好一点的趋势。
以下是其中一位对PD-1抗体治疗无效，换成化疗有效的病友的典型CT图像：
B组中，患者首先接受的是化疗，有效率为57%。然后接受PD-1抗体治疗，无效后，又换用第二套化疗方案治疗，有效率为21%，疾病控制率为71%——第一套化疗方案有效率57%，第二套化疗方案有效率21%，也是符合历史数据的。
以下是B组一位典型病人的CT图像：
综合上述数据，我们似乎可以得出如下这样的结论：PD-1抑制剂这种免疫治疗，与化疗无交叉耐药性。对PD-1抑制剂无效的病友，依然可以从化疗等传统治疗中获益；甚至经过PD-1抑制剂治疗后，部分病人对化疗等传统治疗更敏感，有效率更高了，不过这一点仍需要更大规模的数据来支持。
参考文献：
Response Rate to Chemotherapy After Immune Checkpoint Inhibition in Metastatic Urothelial Cancer. Eur Urol. 2017 Sep 13. pii: S0302-2838(17)30715-7.
本文仅供医学药学专业人士阅读
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