PD1联合治疗的新宠：表观遗传药物

 

近日，解放军总医院（301医院）生物治疗科非正式公布了一项PD-1抗体联合地西他滨治疗淋巴瘤的初步结果。

入组了10例对PD-1抗体耐药或者无效的霍奇金淋巴瘤患者，接受PD-1抗体联合地西他滨治疗，结果：3例出现完全缓解、1例部分缓解、5例疾病稳定——有效率40%，控制率90%。

入组了9例未使用过PD-1抗体的霍奇金淋巴瘤患者，接受PD-1抗体联合地西他滨治疗，结果：5例出现完全缓解、3例部分缓解、 1例疾病稳定——有效率89%，控制率100%。

这样的战绩，其实挺不错的；尤其是对PD-1抗体单药无效的病人，有40%的患者联合了地西他滨以后，既然出现了肿瘤客观缓解、肿瘤明显缩小；那么，这个地西他滨到底是个什么何方神圣？为什么它可以让原本对PD-1抗体不敏感的肿瘤变得敏感？类似的治疗，在其他肿瘤中，是不是也值得尝试？

 

今天，咚咚肿瘤科再次给大家好好科普一下“表观遗传药物”（epigenetic drugs）。之所以说是再次，因为其实咚咚肿瘤科已经介绍过这类药物了，详见：血管抑制剂耐药了？这个药物能逆转耐药！

目前已经上市的表观遗传药物，主要就是上面提到的两大类：组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）、DNA甲基转移酶抑制剂（DNMTi）——这两大类药物都是通过干扰DNA转录的过程来抗癌的，也就是不让癌细胞里不好的蛋白产生、或者不让正常组织里抗癌的蛋白被关闭——301医院采用的地西他滨严格意义上讲，其实就是一种DNA甲基转移酶抑制剂。

众多的研究表明，上述两类药物都可以：上调肿瘤组织中PD-L1的表达，同时抑制肿瘤周围那些抑制抗癌免疫反应的坏细胞（比如MDSC细胞）的活性，因此可以和PD-1抗体联合发挥一定的协同效应。

除了在血液肿瘤中，在肺癌等实体瘤中，也有不少动物模型得出了相似的结果。

 

2016年3月，Amer A. Beg教授团队发现，在肺癌模型中，使用去乙酰化酶抑制剂处理癌细胞或者带瘤的动物，可以让肿瘤组织中抗癌的T细胞增多、让抗癌的细胞因子增多，同时HDACi类药物和PD-1联合使用，会发挥最佳的抗癌效果。

上图中，从上到下4组，分别是什么药都不用、单独用PD-1抗体、单独用HDACi类药物、同时联合PD-1抗体和HDACi类药物。老鼠身上彩色的部分代表的就是肿瘤。结果非常明显，PD-1抗体和HDACi类药物联合这一组（最下面一组）的3只老鼠，身上的肿瘤几乎都完全消失了。

 

无独有偶，其实早在2013年，美国约翰霍普金斯大学的Stephen B. Baylin教授就发现，在肺癌中，使用DNA甲基转移酶抑制剂（DNMTi）可以上调肿瘤组织中的抗癌免疫反应，并且可以与PD-1抗体互相配合，发挥协同作用。

下面这张图展示了他们发现的加入DNMTi类药物后，肿瘤组织中发生明显改变的抗癌因子、免疫成分等，总体而言，就是对抗癌是有利的（具体的涉及到太多的基础理论，这里略过，也不建议各位病友去深究）。

参考文献：
[1]HDAC inhibitors enhance T cell chemokine expression and augment response to PD-1 immunotherapy in lung adenocarcinoma. Clin Cancer Res. 2016 Aug 15; 22(16): 4119–4132.
[2]Alterations of immune response of Non-Small Cell Lung Cancer with Azacytidine. Oncotarget. 2013 Nov;4(11):2067-79.