肿瘤免疫治疗，是最近十几年内，肿瘤治疗领域最大的突破：新药层出不穷，新技术日新月异，新理念雨后春笋。
然而，有一个道理是颠扑不破的：任何事物都有一个不断进展、从小到大、由稚嫩到成熟的过程；大抵没有哪个东西，一出现就是完美的，不断的优化和改良，是需要时间的。
PD-1和PD-L1，这两个分子，从上个世纪末就发现了；但是，直到2006年，全球才启动第一个PD-1抑制剂应用于癌症的临床试验；直到2014年9月，第一个PD-1抗体才正式上市，真正大规模应用于肿瘤病人——从PD-1/PD-L1发现，到现在，一晃20年过去了；甚至，从第一个PD-1抗体在日本和美国上市，也已经快3年了。
那么，在过去的这十来年、四五年里，肿瘤免疫治疗有没有什么新的进展？难道就停滞不前了么？什么是最近几年肿瘤免疫治疗领域最前沿的黑科技？
为了满足部分孜孜不倦、百折不挠的抗癌勇士的求知欲，从本期开始，我们将连载数篇科普文章，重点介绍一个爆款的肿瘤免疫治疗新概念：Neoantigen（中文翻译，暂定是，“新生抗原”）。
让我们从一个具体的案例开始，2014年5月，《science》杂志报道过一个划时代的成功案例：利用体外扩增的、能特异性识别癌细胞基因突变导致的异常蛋白的淋巴细胞，成功治疗了一例极度恶性的、晚期胆管癌患者。
这是一位43岁的晚期胆管癌患者，女性，已经接受过多种化疗方案的治疗，均告失败。病情进展迅速，危在旦夕。不幸中的万幸，这位阿姨参与了一项美国国家癌症中心主持的免疫细胞治疗临床试验。
医生首先切除了患者身上的一个肺转移灶，从这个肺转移灶里分离得到了足量的淋巴细胞（对的，大多数肿瘤组织里都可以分离到活的淋巴细胞，这些淋巴细胞有个专有名词：肿瘤浸润淋巴细胞，英文缩写是TIL）；于此同时，主管医生还拿一定数量的肿瘤组织切片去做了全外显子组测序，发现该患者一共有26个有意义的基因突变。
肿瘤组织中存在或多或少的淋巴细胞，也就是TIL，这些TIL细胞能在体外培养和扩增，这本身没什么大不了的。上世纪80年代，美国不少科学家就已经掌握这项技术，并且利用扩增和活化好的TIL细胞回输来治疗晚期恶性黑色素瘤，疗效喜人。
拿肿瘤切片进行基因测序，更是显得很“小儿科”。目前长城内外、大江南北，不完全统计，少说也有几千家基因检测公司，送一份标本，2周左右的时间，出一份报告，数千到上万元的收费，太常见。
但是，这个团队接下来做的事，就牛逼了：
26个有意义的基因突变，就会产生不少异常的蛋白质（基因最终是要指导合成蛋白质的，部分重要位置的基因发生了改变，所对应的蛋白质就会发生改变；比如变长了、变短了、或者其中的某个氨基酸变“狸猫换太子“了等等）；那么，从肿瘤组织中分离出来的淋巴细胞，会不会能识别其中若干个异常的蛋白质呢？
按理说，癌细胞基因突变产生的异常的蛋白质，正常细胞是没有的，对于人体的免疫系统而言，凡事正常细胞、正常组织没有的东西，应该一概归类为“外来入侵者“，应该一概发起猛烈的进攻；而淋巴细胞是免疫细胞中最具有战斗力的王牌军；肿瘤组织中分离出来的淋巴细胞，天天和癌细胞合成的正常细胞所没有的异常蛋白质，短兵交接，从理论上讲，应该有很大的可能性，这些淋巴细胞应该跑去攻击这些异常蛋白质——养兵千日，用兵一时；把你们都放在战场的最前线了，而且对面就是敌人，你们到底干不干活！
经过复杂而严谨地测试，主管医生带领的科学团队，发现这个阿姨的TIL细胞里的确存在一定比例的CD4阳性T细胞，能识别其中一个异常的蛋白质——ERBB2IP。
那么，既然这群T细胞能识别癌细胞上的异常蛋白质，理论上讲如果把这群T细胞富集起来，在体外扩增和活化，回输回去，应该就能抗癌了。这个阿姨已经多套化疗失败，危在旦夕，于是只能选择试一试——科学家就把这群能识别ERBB2IP的T细胞富集了一下，使其浓度达到25%，然后和其他淋巴细胞一起回输了回去——病人的肿瘤开始缩小了，并且稳定了很久。
下图是T细胞混合物回输前后，病人肺部、肝脏等多处肿瘤大小变化的示意图：在细胞回输前半年，病人身体内的肿瘤增大了一倍；细胞回输之后的1年半里，肝脏的转移灶一直在缩小，肺上的转移灶一开始也缩小了，但是大约6个月后，又开始缓慢增长。
回输了浓度为25%的能识别异常蛋白质的T细胞，这个阿姨的疾病就稳定了1年半（晚期胆管癌患者的平均生存期不超过10个月）；主管医生觉得，应该再接再厉，于是他们又给这位阿姨回输了浓度大于95%的能识别异常蛋白质的T细胞（浓度超过95%，基本可以认为全部都是了），果然奇迹再次出现了：病人身体里全身各处的病灶，再次出现明显的缩小，并且最终达到了完全缓解，肿瘤完全消失。
下图是在第一次回输18个月后，病人再次接受细胞回输以后，身体内各个病灶大小的示意图：
胆管癌是一种极端难治的病，这个病人在化疗等常规治疗失败后，就靠一点淋巴细胞回输，就获得了完全缓解，疗效维持了数年，堪称奇迹！
这个案例中被鉴定出来的，那个能被免疫细胞所识别、能被免疫系统所攻击的、由于癌细胞基因突变所导致的、正常细胞所没有的异常蛋白质，就是我们所要讨论的Neoantigen（未完待续……）。
参考文献：
Cancer Immunotherapy Based on Mutation-Specific CD4+ T Cells in a Patient with Epithelial Cancer .Science. 2014 May 9;344(6184):641-5. doi: 10.1126/science.1251102.
本文仅供医学药学专业人士阅读
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