安全第一：PD-1联合治疗可能导致心脏衰竭！

 

俗话说：是药三分毒。对于抗肿瘤药物来说，更是如此，谁还没有点脾气。

比如靶向药经常出现腹泻、皮疹和手足反应的副作用。这些副作用一般不会危及生命，只要对症处理，很快就能缓解。

跟靶向药不同，PD-1抗体等免疫治疗药物，在控制肿瘤的同时，可能会激活全身各处的“不必要”的免疫反应，导致部分患者出现一些从未有过的副作用：免疫性肺炎、免疫性肠炎和免疫性肝炎等。

一般来说，PD-1抗体的这些副作用，发生的概率不高，而且只要及时发现，通过激素处理，绝大部分都能恢复。关于PD-1抗体副作用的处理，参考我们之前的科普文章：老司机也要注意安全：一张图看透PD-1副作用

有时候，PD-1抗体的副作用也是有好处的，比如有些患者使用PD-1之后会白发变黑发，重返青春，详情参考：抗癌药的奇葩副作用：病友欢欣鼓舞

今天，菠菜给大家说一个可能很多人都不知道的副作用——心肌炎：发生概率极低，可能只有0.27%，一般发生在PD-1抗体联合用药的患者身上；但是，一旦发生，致死率很高，毕竟是影响了心脏，希望引起大家重视。

 

报道一：PD-1联合CIK治疗，导致心脏衰竭

患者54岁，男性，日本籍[1]。2010年确诊肺腺癌，进行了手术切除和淋巴结清扫，之后进行了化疗联合细胞治疗（应该是DC-CIK），之后患者的状态一直非常好。

2016年1月，PET-CT显示患者全身多处转移，包括双侧锁骨、肝门和L2位置。基因检测显示EGFR和ALK阴性，没有靶向药，继续进行了化疗，没有任何效果。

2016年4月9号，患者接受了PD-1抗体Opdivo治疗，剂量3mg/kg。用药之后的三个星期里，患者一直抱怨副作用大，包括头晕、恶心和吞咽困难（这算是PD-1正常的副作用，对一般患者来说都能承受，可能这位患者比较特殊）。

2016年5月初，患者没有继续使用PD-1抗体，选择了细胞治疗（还是CIK），回输了大约4.53X109的CIK细胞。然后做了一个影像检测，发现纵膈淋巴结略有缩小。

非常不幸的是，细胞回输9天之后，患者突然失去知觉，被送往医院急诊。心电图显示患者的房室完全阻断，具体如下图：4月18号的心电图还是很正常，5-21号就出了问题。

患者还行进行了冠状动脉造影检测，一切正常，但是患者的肌酸磷酸激酶（CPK）和心肌b同工酶（CK-MB）分别升高到了7200IU/L和156IU/ml。医生给患者使用了高剂量的激素治疗，最后依然无力回天，整个治疗过程中的CPK和CK-MB的变化如下：

所以，这位患者只使用了一次PD-1抗体，3周后回输了CIK细胞，又过了9天之后就由于心脏衰竭去世。

还有一点搞不懂，日本这么喜欢做CIK治疗吗？

 

报道二：PD-1抗体联合治疗，发生致死性心肌炎

2016年11月，权威医学杂志《新英格兰医学杂志》发表了案例报道[2]：两位恶黑患者在使用了PD-1抗体联合CTLA-4抗体之后，爆发了严重的心肌炎，最后抢救无效。

患者1：65岁，女性，恶黑患者。

使用PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy 12天后，产生严重的胸部疼痛、呼吸困难和疲劳的症状，被送去医院急诊。检测之后发现患者有严重的心肌炎：肌酸磷酸激酶（CPK）高达17720IU/L（正常值是29-168），CK-MB指标大于600ng/ml（正常值是小于5.99），肌钙蛋白51.3ng/ml（正常值小于0.03）。入院后，患者的病情急剧恶化，发生了完全的心肌梗死。虽然医生对患者进行了及时的大剂量激素冲击，最后依然没有抢救过来，多器官衰竭。

患者2：63岁，男性，恶黑患者。

使用PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy 15天后，产生严重的肌肉疼痛和疲劳的症状，被送去医院急诊。检测之后发现患者也有心肌炎：肌酸磷酸激酶（CPK）高达20270IU/L，CK-MB指标大于451ng/L，肌钙蛋白47ng/ml。医生给患者使用了大剂量的激素冲击配合英利昔单抗，最后还是没有抢救过来。

 

那么，PD-1抗体为什么会造成如此严重的心肌炎？

临床医生研究了这两位患者的病理资料，发现：在患者的心肌组织中有大量的免疫细胞存在，这些细胞可能会攻击正常的心肌细胞，同时释放一些细胞因子，造成心肌炎症；更让人吃惊的是，心肌中的这免疫细胞有可能同时出现在了肿瘤组织中。

言外之意就是：这些患者使用了PD-1抗体之后，一些免疫细胞被激活，战斗力从10变成100，疯狂攻击肿瘤细胞，这对患者绝对是好事情；但是，万万没想到，这些免疫细胞同时也攻击了心肌细胞，因为患者的心肌细胞表达了一个跟肿瘤细胞很像的“靶点”，这些免疫细胞误以为心肌细胞也是肿瘤细胞，误伤了友军。

这只是一个解释，具体的机制还在研究中。

注意：据统计，患者使用PD-1抗体发生这心肌炎的概率极低（0.27%），而且几乎全部发生在了PD-1联合治疗的患者身上，联合CIK或者联合Yervoy。

不过，为了安全对于刚刚使用PD-1抗体的患者，可以考虑在第一次用药的时候，每周检测一下肌钙蛋白和心电图，如果有异常及时找医生处理。不过，大家不用恐慌，发生心肌炎的概率极低，绝大部分患者都是安全的。

参考文献：
[1]Kimura, H., et al., A Case of Heart Failure after Treatment with Anti-PD-1 Antibody Followed by Adoptive Transfer of Cytokine-Activated Killer Cells in a Recurrent Lung Cancer Patient. J Thorac Oncol, 2017. 12(8): p. e128-e130.
[2]Johnson, D.B., et al., Fulminant Myocarditis with Combination Immune Checkpoint Blockade. N Engl J Med, 2016. 375(18): p. 1749-1755.