器官移植的病人能否使用PD-1类免疫药物？

免疫治疗改变了多种恶性肿瘤的治疗现状，目前，几种免疫检查点抑制剂被FDA批准上市，靶向不同的信号通路，如CTLA-4、PD-1和PD-L1。

政府监管机构在批准这些药物的时候通常排除了器官移植的患者，这主要是因为担心免疫检查点抑制剂治疗时会造成器官排异反应，其实在临床试验的时候存在器官移植的患者就不纳入试验。

人体的免疫细胞不能随意攻击自身细胞，如果免疫T细胞过度激活就导致了自身免疫疾病，PD-1和CTLA-4信号通路在下调免疫系统活性方面非常重要。这两个信号通路都涉及到器官移植的耐受性，如果使用免疫检查点抑制剂，则可能会对这两个信号通路造成影响，导致对移植器官的排异反应。

目前对于器官移植的患者使用免疫检查点药物没有任何指南，那么究竟是否完全关闭了这扇门?是否有吃螃蟹的病人呢?

癌度今天给大家编译的一篇报道对上面的问题做了回答，目前为止有文献报道的仅有10例器官移植后使用免疫检查点抑制剂的。加上这篇文献报道的2例(包含一名心脏移植的非小细胞肺癌患者使用纳武单抗)，器官移植使用免疫检查点药物的患者共有12例患者。其中4名患者出现了器官排斥反应。

基于这些研究的回顾，研究者归纳了几种影响因素，这些因素可能影响了器官移植患者使用免疫检查点药物的安全性。如：使用不同免疫检查点药物的顺序、免疫治疗和器官移植的间隔时间长短、特异器官移植的免疫原性。现在癌度请大家看下面两个案例的治疗详细过程。

案例一

　　1、一名69岁的女性患者于2001年接受了肾移植手术。使用他克莫司、霉酚酸和波尼松来抑制排异反应。

2、2004年，发现皮肤鳞状细胞癌，行手术切除术和局部氟尿嘧啶治疗。

3、2009年8月，右腋窝淋巴结上出现转移灶，活检确定是转移性鳞状细胞癌。鉴于免疫系统在二线肿瘤的作用，她开始降低免疫抑制的药物，将他克莫司改为西罗莫司，停用了霉酚酸，每日使用5mg的波尼松治疗。

4、2009年11月接受了50.4cGy的肺转移放射治疗，第二年开始使用单药卡培他滨进行化疗。重新做的影像学检查表明肺部结节变大，重新有三个新的结节。随后使用了包括西妥昔单抗、厄洛替尼、卡培他滨和干扰素在内的多种治疗方法，都没有达到较好的疗效。

5、肿瘤基因突变分析表明存在CDKN2A基因功能缺失突变，因此使用了帕博西林(palbociclib)治疗，两个月治疗后评估无效。

6、2015年11月，综合考虑排异反应的风险，潜在收益，且无治疗措施的情况下。开始使用纳武单抗(百时美施贵宝的PD-1药物)。开始时，在皮肤病灶处出现瘙痒和炎症，没有被病灶影响的部位没有出现皮炎。2个治疗周期后，瘙痒症得到解决，几个皮肤鳞状细胞癌病变显示消退。

7、使用了11个疗程的纳武单抗，没有迹象表明病情发生了进展。

8、2016年1月，患者抱怨慢性咳嗽，计算机断层扫描显示两个可能是肺炎的区域，开始使用阿奇霉素、左氧氟沙星治疗，但是不能有效改善症状。

9、2016年4月，因怀疑自身免疫性肺炎而决定停用纳武单抗，开始使用高剂量的泼尼松治疗，呼吸系统的症状得到了改善。

10、停止纳武单抗治疗后，在左腹股沟淋巴结处发现有转移性病灶，通过放射治疗后，病情处于稳定状态。

从2015年11月使用PD-1，到2016年4月停用，可以看出患者是从PD-1药物纳武单抗的治疗中获得收益。对于2001年的肾移植手术，其实倒是没有发现排异反应。

案例二

1、2006年7月，一名72岁的女性患者进行了心脏移植手术，免疫抑制药物包含环孢霉素、霉酚酸酯和泼尼松。

2、2008年心内膜活检显示轻度的排异反应，使用脉冲计量的类固醇，开始加量霉酚酸酯计量。

3、2008年6月发现肺右上叶结节，但是未发现远端转移和淋巴结受累。进行了手术切除术，以及淋巴结清扫术。病理显示为非小细胞肺癌(分化较好的鳞状细胞癌)，由于肾功能的影响，术后的辅助化疗和放疗推迟。

4、2010年，疾病复发，再次进行手术治疗和淋巴结清扫。波尼松终止，降低了霉酚酸酯计量，开始使用辅助的放化疗。化疗方案是每周紫杉醇联合卡铂。

5、2013年，患者在右肺上叶发生复发，对病变部位进行立体定向放射治疗，疗效良好。

6、2015年7月再次发生复发性疾病，多学科会诊认为患者已经不再适合手术或者放疗。随后进行了4个周期的姑息化疗，化疗药物为紫杉醇和卡铂。

7、2016年5月，胸椎发生转移。

8、2016年6月，经过认真考虑风险和潜在收益，包含器官移植的排异反应等，开始使用PD-1药物纳武单抗，患者使用了21个周期的纳武单抗治疗，8个月后影像学显示病灶稳定，没有任何器官排异或自身免疫不良的临床证据。

这是癌度为大家在本篇文章编译的第一个案例故事，非小细胞肺癌的患者心脏移植后使用纳武单抗受益的案例。

但是癌度并不是再次证明或者呼吁器官移植的患者可以使用PD-1了，事实上PD-1等免疫检查点抑制剂在临床试验时就排除了器官移植的患者，所以很少有参考给到这类患者，是否一点试试的机会都没有，从这个文献报道来看，上帝没有关闭所有的窗。

目前所有文献报道的案例是12个，如下图所示，12名患者的多数是肾移植，2例患者是肝移植，1例患者是心脏移植。大多数病例是之前治疗失败后的转移性黑色素瘤。在进行免疫检查点治疗的时候，所有患者使用免疫抑制治疗来避免排异反应。12例中有4例发生了器官抑制排斥反应，4例全部是肾移植，使用血液透析来处理。12例患者有8例患者病情稳定。

图：12例器官移植患者接受免疫检查点治疗的疗效、排异反应情况，红色方框内为发生排异反应的4个肾移植患者。