这几年，关于“抗癌神药”PD-1抗体的报道特别多，几乎都是好消息：
临床试验由于效果太好而被叫停，别做了，PD-1就是好；
一次获批十几种肿瘤适应症，美国FDA几十年来第一次这么干；
PD-L1强阳性的肺癌患者，可一线使用PD-1抗体，比化疗好
好像，只要和PD-1有关系，任何临床试验都是成功的；只要患者用了PD-1，肿瘤就一定能治好一样。
其实，并不是。PD-1确实是肿瘤治疗史上的重大突变，给无数的肿瘤患者带来了希望，但它并不是神药，也会有不适合的肿瘤类型和失败的临床试验。
之前，我们总结过不适合用PD-1抗体的肿瘤类型：什么？这些肿瘤不能用PD-1抗体治疗
今天，我们就来盘点一下，这些年，PD-1抗体失败的临床试验。
作为最早获批上市的PD-1抗体之一，Keytruda已经被FDA批准用于恶黑、非小细胞肺癌、头颈鳞癌、膀胱癌等肿瘤，就是大家常说的K药。
在所有PD-1抗体中，Keytruda的光环最闪耀：
第一个获批肺癌一线治疗的免疫治疗药物，包括单药和联合化疗，其他PD-1/PD-L1药物的尝试貌似都失败了；
第一个根据分子标志物（MSI），一次获批十几种肿瘤的抗体药物；
治好美国前总统卡特的总统药。
但是，它也不是百战百胜，也有失败的临床。
Keytruda单药用于晚期头颈鳞癌的三期临床
2017年7月24号，默沙东公布了一个悲伤的消息：Keytruda针对晚期头颈鳞癌的三期临床试验——Keynote-040失败了，跟标准治疗相比，肿瘤患者使用Keytruda的总生存期没有达到预先设定的优势。
这个临床试验招募了495位晚期头颈癌患者，按照1：1的比例随机接受Keytruda治疗或者标准治疗（甲氨蝶呤、多西他赛或西妥昔单抗），目的是看患者使用Keytruda是不是活的更长。经过长期跟踪随访，Keytruda的总生存期并没有达到之前预想的优势。
可能很多患者有点懵了： Keytruda不是已经获批了头颈鳞癌的适应症吗？为什么还要做临床试验呢？这个临床试验失败了，是不是说明Keytruda对头颈鳞癌效果不好啊？
确实，2016年8月5号，基于一个代号为Keynote-012的临床试验数据，FDA加速批准了Keytruda用于晚期头颈鳞癌的二线治疗，有效率16%。注意，这是加速批准，并不是完全批准，意思就是说：根据一些早期的临床试验数据，FDA觉得Keytruda这个药物不错，可以先让你上市，给头颈癌患者先用上，后面你需要补充更多的临床数据，到时候再正式批准。
所以，这个失败的Keynote-040就是默沙东为了向FDA证明keytruda确实比化疗好的临床试验，结果很尴尬，没成功。据了解，到目前为止，FDA并没有撤销头颈鳞癌的适应症，或许Keytruda还有其它的临床数据还在补充，我们只能继续等待，所以并不能说明Keytruda对头颈癌效果不好。
Keytruda联合疗法用于骨髓瘤的三期临床
2017年6月1日，默沙东宣布：Keytruda针对多发性骨髓瘤的两个大型三期临床试验Keynote-183和Keynote-185停止招募新的患者，原因是：根据目前已经有的临床数据，Keytruda联合疗法针对骨髓瘤患者的副作用太大了，使用联合疗法的患者死的更多，看不到任何Keytruda对患者的获益，所以干脆FDA叫停了。
对于FDA的这个决定，默沙东的高层表示：我们一直把入组患者的安全放在首位，非常感谢这些参与临床实验的研究人员和患者的付出；目前，Keytruda已经开展了针对30多种肿瘤的临床试验，我们希望给更多的患者带来康复的希望。
其实，骨髓瘤好像对PD-1/PD-L1抗体药物不敏感，失败了也好，不需要继续劳民伤财做尝试了。
Opdivo也是最早获得批准上市的PD-1抗体之一，大家都亲切的称之为O药，目前已经被批准用于恶黑、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈鳞癌和霍奇金淋巴瘤等肿瘤。
跟Keytruda一样，Opdivo也有失败的临床试验，还是人数众多的肺癌适应症。
2017年6月28号，权威医学杂志《新英格兰医学杂志》发表了PD-1抗体Opdivo针对非小细胞肺癌的三期临床试验Checkmate 026的临床数据：对于PD-L1表达大于5%的非小细胞肺癌患者来说，一线使用Opdivo并不比化疗好！
临床设计：共招募了423名未经过系统治疗的非小细胞肺癌患者，必须是PD-L1阳性（大于5%，检测试剂盒DAKO 28-8），患者分成两组：一组接受Opdivo，3mg/kg，2周一次；一组接受化疗，化疗方案随意，看医生的心情。
临床结果：使用Opdivo的患者的有效率是26%，中位无进展生存期（PFS）是4.2个月，中位生存期是14.4个月；使用化疗的患者分别为33%，5.9个月和13.2个月。所以，很明显，Opdivo并没有任何的优势！PFS的具体数据如下：
也就是说，在PD-L1大于5%的患者中，使用Opdivo不比化疗好。当然，这个临床试验失败有很多的原因（权威发布：PD-1抗体Opdivo一线用于肺癌，失败了！）。
作为全球第一个获批上市的PD-L1抗体，罗氏的Tecentriq已经被FDA批准用于膀胱癌的一线和二线治疗以及非小细胞肺癌的二线治疗，国内患者称之为T药，用的不是很多。
跟PD-1抗体一样，Tecentriq的一个重要的三期临床也失败了。
2017年5月10号，罗氏宣布：PD-L1抗体Tecentriq针对晚期膀胱癌的三期临床试验IMvigor211未能达到主要研究终点，跟化疗相比，患者使用Tecentriq并没有明显的改善生存期。
IMvigor211是一个大型的三期临床试验，一共招募了931位化疗失败的晚期膀胱癌患者，随机接受Tecentriq单药或者化疗药物，经过随访，研究人员发现患者使用Tecentriq并不能明显的改善患者的生存期，临床试验失败。不过，罗氏的高管依然依然信心满满，表示：虽然这个临床试验失败了，但我们相信Tecentriq对膀胱癌患者是有益的，还在积极和相关机构沟通数据。
IMvigor211这个三期临床试验对Tecentriq非常重要。基于IMvigor210的二期临床数据，FDA加速批准了Tecentriq上市；为了获得完全批准，罗氏需要在三期临床试验中证明Tecentriq确实可以延长患者的生存期，这也是IMvigor211临床实验的目的，结果，它却失败了。
到目前为止，我们还不知道IMvigor211的失败，会不会让FDA撤回Tecentriq的上市批准。
Imfinzi是阿斯利康最重磅的免疫治疗药物，也已经获得了FDA批准用于治疗晚期膀胱癌患者，有效率大概在17%。
就在上周，阿斯利康悲伤的宣布：我们的PD-L1抗体Imfinzi联合CTLA-4抗体Tremelimumab一线用于肺癌的临床试验可能失败了，跟化疗相比，患者使用我们的联合治疗方案，中位无进展生存期（PFS）没有达到预先设定的终点；不过我们并没有放弃，或许，联合用药组的患者的总生存期会延长，具体的数据得到2018年才知道，大家等等吧。
这个临床试验代号为MYSTIC，招募了675位EGFR或者ALK不突变的初诊非小细胞肺癌患者，PD-L1表达高于25%（SP263试剂盒），分别使用Imfinzi单药、Imfinzi联合Tremelimumab或者化疗，目的是评估新确诊的肺癌患者使用Imfinzi单药或者联合用药，是不是会比化疗在无进展生存期上有很大的优势，结果，并没有，具体的临床数据还没有公布。
目前，全球已经有5个PD-1/PD-L1抗体药物上市，几乎每个PD-1/PD-L1抗体都同时开展了针对十几种甚至几十种肿瘤的临床试验。
有些临床试验失败了很正常，可能是这些肿瘤并不适合PD-1抗体治疗（比如多发性骨髓瘤，临床试验就没成功过）。
也可能是临床设计或者未知的原因：比如Keytruda针对头颈鳞癌的三期临床试验失败了，针对肺癌一线治疗的临床成功了；Opdivo针对头颈鳞癌的三期临床试验成功了，针对肺癌一线治疗的临床却失败了。
这里面的具体原因到现在还没有人说的清楚，毕竟，PD-1/PD-L1抗体药物是一个新生事物，上市才三年，全世界的科学家和医生都在研究它们，在总结这些失败的经验和教训之后，设计更加科学合理的临床试验，才会让更加精准的肿瘤患者受益。
参考资料：
[1]http://www.mrknewsroom.com/news-release/prescription-medicine-news/merck-provides-update-phase-3-study-keytruda-pembrolizumab-m
[2]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-places-clinical-hold-on-3-pembrolizumab-myeloma-trials
[3]Carbone, D.P., et al., First-Line Nivolumab in Stage IV or Recurrent Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2017. 376(25): p. 2415-2426.
[4]http://www.roche.com/media/store/releases/med-cor-2017-05-10.htm
[5]https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2017/astrazeneca-reports-initial-results-from-the-ongoing-mystic-trial-in-stage-iv-lung-cancer-27072017.html
本文仅供医学药学专业人士阅读
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