肠道菌群、抗生素与PD1疗效：一文读懂

 

肠道菌群的种类和数量，会影响PD-1抑制剂的疗效；滥用广谱抗生素，可能会降低PD-1抑制剂的疗效——这是两个，咚咚肿瘤科，多次提及，但从来没有详细解释的话题。

自从3个月前，我们发过一篇科普小文章：重磅警示丨用PD-1期间使用抗生素大幅度降低疗效！

一石激起千层浪，不少同行来电来函商榷；也有病友被“误导”，本来感染明确、必须使用的抗生素，都缩手缩脚，不太敢用了……这就不太好了，矫枉过正了。

所以我们特地写了这篇深入浅出的重磅科普文章，澄清这里面的来龙去脉。

肠道菌群与PD-1疗效：研究尚处萌芽状态

首次提出肠道菌群的构成、数量以及菌群种类等可能会影响PD-1抑制剂疗效的，是美国芝加哥大学资深免疫学专家Thomas F. Gajewski教授，这是一位全球知名的研究肿瘤免疫，尤其是肿瘤天然免疫的顶尖学者。

Thomas教授在2015年11月于《Science》杂志发表了一篇重磅研究论文，在小鼠的黑色素瘤模型中，如果小鼠肠道内缺乏双歧杆菌，那么该小鼠对PD-1抗体等免疫治疗是不敏感的；如果将双歧杆菌重新饲喂到小鼠体内，那么这些小鼠又恢复了对PD-1抗体的治疗敏感性。进一步研究表明，肠道菌群中包含适量双歧杆菌的小鼠，其肿瘤周围包含更多的免疫细胞浸润，这些免疫细胞释放更多的抗癌分子，比如干扰素、细胞因子等。

在下面的E图中，纵坐标代表肿瘤的体积，横坐标代表时间。蓝色的线条代表未经任何处理的小鼠，随着时间推移，肿瘤体积越来越大；红线和白色分别代表，单独给予小鼠双歧杆菌、PD-1抗体治疗，我们发现肿瘤的生长似乎得到了一定的控制，但是幅度不大；最底下的黑线，代表同时给予小鼠双歧杆菌和PD-1抗体，我们发现肿瘤的生长非常缓慢，相比于其他3根线，这一组合疗法的疗效最好。

图F和G，说明的是这个组合疗法能让肿瘤周围聚集更多的抗癌的CD8阳性的T细胞，同时这些免疫细胞会释放更多的抗癌的干扰素γ。

上述研究发表以后，就激起了全世界的热烈讨论乃至激烈的争论。争论的核心问题是：这是小鼠试验的数据，在病人身上是不是这样，鬼知道呢。

今年年初，由美国临床肿瘤学会与肿瘤免疫治疗学会联合举办的肿瘤免疫治疗研讨会上。Wargo教授展示了一组来自于病人的数据：他们采集了221名恶性黑色素瘤患者的口腔和粪便标本，然后通过高通量测序研究其中的微生物构成。这些病人均接受过PD-1抑制剂免疫治疗，他们将病人分成两大类：PD-1抗体有效的人群、PD-1抗体无效的人群。

结果显示：这两类人的肠道菌群有很大的差异；有效组肠道菌群的种类明显更多，同时有效组肠道菌群中梭菌目的细菌所占的比例更多，而无效组肠道菌群中拟杆菌目的细菌数量更多。

从上面的研究可以看出：肠道菌群与患者接受PD-1抗体治疗的疗效，似乎的确是有千丝万缕的联系，但是目前相关的研究还处于非常早期阶段，没有定论，没有结论，处于研究的萌芽状态——在这里，我们要郑重地告诫病友：不要去模仿上述小鼠试验的抗癌尝试，买一堆所谓的益生菌；这些忽悠人的保健品，没有证据显示真的能提高PD-1疗效。

抗生素与PD-1疗效：反对滥用，强烈支持“该用就用”

今年美国临床肿瘤学年会期间，展示的数据：80位接受过PD-1抗体或者PD-L1抗体治疗的晚期肾癌患者，其中16位患者在接受抗PD-1免疫治疗前后一个月内，使用过广谱抗生素。另外的4/5的患者，没有使用过。这两类病人在年龄、性别、肿瘤分期等其他可能的干扰因素，基本相似的情况下。没有使用过抗生素的一组，平均无疾病进展生存时间是8.1个月，而用过广谱抗生素的病人只有2.3个月，几乎差4倍！同时治疗的有效率、患者的总生存时间，也都有明显的统计学差异。

但是，上述数据有两个核心的要点：首先，这只是一个小规模的回顾性研究，并不一定100%准确；其次，该研究对比的是大规模使用广谱抗生素对PD-1抗体可能产生的不良影响，但是并没有提示合理使用的特异性的抗生素会对PD-1抗体不利。

咚咚建议

不要盲目地、无节制地滥用广谱抗生素；但是，当病人的确存在感染，合理的抗生素，还是要果断地使用，而且要足量足疗程。

参考文献：
[1]Sivan A, Corrales L, Hubert N, et al. Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti-PD-L1 efficacy. Science. 2015 Nov 27;350(6264):1084-9
[2]Botticelli A, Zizzari I, Mazzuca F, et al. Cross-talk between microbiota and immune fitness to steer and control response to anti PD-1/PDL-1 treatment. Oncotarget. 2017 Jan 31;8(5):8890-8899.