Indel：能预测PD-1疗效的牛逼新指标

 

PD-1抑制剂单独使用，在未经选择的人群中，有效率普遍只有10%-30%。也就说超过70%的病人是花了巨资，买了副作用，还白白耽误了最佳治疗时机——太冤了！

因此寻找能预测PD-1疗效的分子标志物，是近年来肿瘤免疫治疗研究的重中之重。PD-L1表达、MSI/dMMR、肿瘤突变负荷TMB、肿瘤浸润淋巴细胞TIL，甚至肠道微生物等多种多样的潜在标志物，纷纷被点名。

事实上，目前已经被点名的生物标记物主要分为两大类：肿瘤本身突变比较多、肿瘤周围的免疫反应比较重。

 

肿瘤本身突变比较多

 

癌细胞突变较多的话，就容易产生更多的突变的蛋白质，这些和正常细胞不一样的东西，有可能被免疫细胞识别，激活抗癌免疫。说白了，癌细胞上长的和正常细胞不一样的东西越多，越有可能被免疫系统识破。

① MSI-H/dMMR：微卫星不稳定性，DNA损伤修复机制缺陷。说白了，一句话，DNA复制过程中的错误不能被修复了，自然积累的突变就多了，因此这类肿瘤对免疫治疗敏感，有效率高。

② POLE突变：POLE基因也是负责DNA损伤修复的，因此这个基因突变也可能导致癌细胞积累一大堆突变。

③ 肿瘤负荷TMB：这个指标就是直接用二代测序等方式，测定癌细胞所含有的突变总数，一般主要是点突变为主。

 

肿瘤周围的免疫反应比较重

 

除了癌细胞本身突变比较多以外，如果肿瘤组织中免疫反应本身比较重，也就是说在用药前，免疫系统已经发现了癌细胞，并派出了抗癌战士来到了肿瘤周围，双方已经交过手，只不过由于种种原因，免疫系统暂时处于下风；这时候，PD-1抑制剂等药物的出现，助处于下风的免疫系统“一臂之力”，就有可能扭转战局。但如果本身肿瘤周围就没有什么免疫细胞、肿瘤周围的免疫反应很轻，那么要重新从头组织一支抗癌战士，从头策划整场抗癌战争，那么单独依赖PD-1抑制剂这个药物，就有点力不从心了。

① PD-L1表达：癌细胞以及肿瘤周围的免疫细胞上表达PD-L1，证明这附近原来发生过抗癌的免疫反应。杀癌的免疫细胞到达战场，释放了一堆诸如干扰素γ的抗癌物质；癌细胞赶紧组织力量负隅顽抗，让自己和身边的细胞都表达PD-L1、CTLA-4、TIM-3、IDO等免疫抑制分子，就是癌细胞面对追杀所采取的自救和反抗措施。因此，假如肿瘤组织高表达PD-L1，至少说明这附近曾经发生过惨烈的抗癌战争。

② 肿瘤浸润淋巴细胞TIL：这个指标就是直接测定肿瘤周围的免疫细胞有多少，虽然肿瘤周围的淋巴细胞不都是抗癌的好细胞，但是基数越大，可利用的好同志也相对更多，赢得抗癌战争的可能性越大。

③ Indel数量：除了上述大家已经比较熟悉的指标，上周柳叶刀杂志发表了一篇重磅文章：癌细胞中除了常见的点突变外，不少插入突变（Insertion）、缺失突变（Deletion），合在一起就是Indel，也会导致异常蛋白的产生，也会导致免疫系统的激活。因此，Indel越多的肿瘤组织，可能对PD-1抑制剂等免疫治疗更敏感。

该项研究表明，肾癌病友所含Indel的数量是其他肿瘤平均数的2倍还多，这也是第一次有科学合理的解释，为什么肾癌是一个和恶性黑色瘤、肺癌一样对免疫治疗敏感的肿瘤。该研究小组还在3个独立的恶性黑色素瘤临床试验中，验证了：含有Indel越高的病友，对PD-1抑制剂等免疫治疗越敏感，有效率越高，生存期越长。

研究者测出了各种肿瘤所含Indel的平均数，其中：肾癌、皮肤恶性黑色素瘤、尿路上皮癌、肺癌、子宫肉瘤等肿瘤，Indel较高。

 

参考文献：
[1]Hodges TR, Ott M, Xiu J, et al. Mutational burden, immune checkpoint expression, and mismatch repair in glioma: implications for immune checkpoint immunotherapy. Neuro Oncol. 2017 Mar 24.
[2]McGranahan N, Furness AJ, Rosenthal R, et al. Clonal neoantigens elicit T cell immunoreactivity and sensitivity to immune checkpoint blockade. Science. 2016 Mar 25;351(6280):1463-9.
[3]Mehnert JM, Panda A, Zhong H, et al. Immune activation and response to pembrolizumab in POLE-mutant endometrial cancer. J Clin Invest. 2016 Jun 1;126(6):2334-40.
[4]Turajlic S, Litchfield K, Xu H, et al. Insertion-and-deletion-derived tumour-specific neoantigens and the immunogenic phenotype: a pan-cancer analysis. Lancet Oncol. 2017 Jul 7. pii: S1470-2045(17)30516-8