PD-1联合治疗：剂量和间隔，有讲究

 

随着越来越多的病友开始尝试PD-1联合治疗（联合什么，你还不清楚？赶紧复习一下咚咚肿瘤科昨天发布的科普文章：关于PD-1使用的十大问题），关于联合治疗具体的细节问题开始逐步涌现出现：

PD-1联合化疗，到底要不要间隔几天？
PD-1联合CTLA-4抗体，剂量如何安排？
PD-1联合放疗，谁先谁后？

……

最近一段时间里，这一系列的问题，在病友的咨询中反复出现，于是专开一篇文章，好好讲一讲。

 

PD-1抗体联合化疗：同一天打，化疗选标准剂量

尽管我们已经一再澄清，但是这个问题依然是被提及次数最多的问题：化疗不是会损伤免疫系统么，是不是间隔几天再打更好？化疗和PD-1联合，副作用会增加，要不要减低化疗的剂量？化疗和PD-1联合，如果有效，化疗要做多少次？PD-1要打多少次？

这个问题，让我们回归最原始的学术文献：那就是PD-1抗体K药联合化疗，用于非鳞非小细胞肺癌的二期临床试验Keynote024，也正是靠这份数据，该方案获得了美国FDA的认可，于今年5月正式上市。

上述的文字，详细阐述了到底PD-1抗体和化疗是如何使用的，简单翻译一下重点：

至于大家都非常关心的副作用，该临床试验也给出了可观的统计数据：

PD-1联合化疗导致的3级以上的副作用是40%，而化疗组3级以上的副作用是25%。严重的副作用，在联合组和化疗组，分别是7%和5%。导致患者死亡的副作用，在联合组和化疗组，分别是2%和3%。

总体而言，PD-1联合化疗，副作用的确是有所增加的，但是依然在可控的范围内。

 

PD-1抗体联合CTLA-4抗体：剂量选择很关键

 

CTLA-4抗体，伊匹木单抗，ipilimumab，是最早上市的免疫检查点抑制剂；上市时间比PD-1抗体还要早好几年。但这个药，单独使用有效率比PD-1抗体低，副作用比PD-1抗体大，因此最近几年使用的相对较少。

但是，有不少证据支持PD-1抗体和CTLA-4抗体联合，可以进一步提高两者的有效率，毕竟“双拳难敌四手”，两个药的抗癌能力多少还是比一个药强大一些。

如何选择合适的剂量和间隔，是目前学术圈探讨的核心问题。

在恶性黑色素瘤中，目前主流的策略是：PD-1抗体nivolumab（O药）1mg/kg + ipilimumab 3mg/kg 3周一次，用满4次后单独使用nivolumab 3mg/kg，2周1次，用满2年。

上述方案非常复杂，但也是花了很多心血才逐步摸索和固定下来的。

近期，又有人在肾癌里摸索最佳的安排，尝试了三套方案：

1：O药3mg/kg+ipilimumab 3mg/kg，副作用太大，入组了6个病人，就被迫停止。

2：O药3mg/kg+ipilimumab 1mg/kg，3周一次，用满4次后，换成O药3mg/kg，2周1次，用满2年。

3：O药1mg/kg+ipilimumab 3mg/kg，3周一次，用满4次后，换成O药3mg/kg，2周1次，用满2年（这套方案也就是上述恶性黑色素瘤中的标准方案）。

结果显示：第2和第3套方案，有效率和生存期类似；但3-4级副作用分别为38.3% 和61.7%。

因此，这么看来，似乎第2套方案更有优势：O药3mg/kg+ipilimumab 1mg/kg，3周一次，用满4次后，换成O药3mg/kg，2周1次，用满2年！

不同的肿瘤和不同的试验，安排上还有一些细微的差别，看来未来还需要进一步探索呀。

参考文献：
[1]Hodi FS, Chesney J, Pavlick AC, et al. Combined nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab alone in patients with advanced melanoma: 2-year overall survival outcomes in a multicentre, randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016 Nov;17(11):1558-1568.
[2]Hammers HJ, Plimack ER, Infante JR, et al. Safety and efficacy of nivolumab in combination with ipilimumab in metastatic renal cell carcinoma: the CheckMate 016 study [published online July 5, 2017]. J Clin Oncol