新闻事件:
美国Incyte制药公司今天披露,其选择性的IDO抑制剂Epacadostat和默沙东抗PD-1单抗Keytruda联合使用在一个早期临床试验中显示良好的疗效和安全性。这个1/2期临床试验有54例受试者,其中19个患者用于药效学验证且符合评价要求。这些患者是IIIB\IV期或复发的病人,包括黑色素瘤(7个)、肾细胞癌(RCC,5个)、移行细胞癌(TCC,2个)、非小细胞肺癌(NSCLC,2个)、子宫内膜腺癌(EA,个)、或头部和颈部鳞状细胞癌(SCCHN,1个)。但不包括之前采用抗PD-1或抗CTLA-4单抗治疗的患者。结果发现这些晚期患者的总疾病控制率为79%(15/19),应答率分别为57%(黑色素瘤)、40%(RCC)、50%(TCC)、50%(NSCLC)、50%(EA)、和100%(SCCHN)。虽然实验的样本数较少,但应答率似乎高于二者单独用药的历史数据,而且联合用药的耐受性良好,3级或以上的不良事件发生率较低。这是Incyte公司首次披露其IDO抑制剂和PD-1抑制剂的验证性临床结果,包括47例可评价病例的更多结果将于本周五(11月6日)在第30届癌症免疫学会年会上报告。
药源解析:
IDO全名吲哚胺2,3-双加氧酶,是一种含亚铁血红素的单体酶,能催化L-色氨酸的吲哚环氧化裂解生成犬尿氨酸(kynurenine)。虽然IDO早在上世纪六十年代就被克隆,但直到近年才发现IDO对于免疫系统的调控也非常重要。IDO的高表达导致细胞局部的色氨酸耗竭,诱导T细胞停滞于G1期,从而抑制了T细胞的增殖。另一方面,IDO依赖性的色氨酸降解导致犬尿氨酸水平的提高,也诱导氧自由基介导的T细胞凋亡。第三,上调树突状细胞IDO的表达通过降解局部色氨酸而加强局部调节性T细胞(Treg)介导的免疫抑制,促使机体对肿瘤特异性抗原的外周免疫耐受。IDO已经成为抗肿瘤免疫疗法最重要的小分子调控靶点,曾创造1.5亿美元头款的天价收购一个临床前IDO抑制剂案例。
肿瘤免疫疗法可能是制药工业当下最大的颠覆性发现。这其中既有免疫哨卡抑制剂Opdivo、Keytruda、和Yervoy,也包括还在临床试验阶段的CAR-T细胞疗法。但是PD-1/PD-L1抑制剂目前的总应答率还比较低(10-20%),CAR-T细胞疗法也只在血液肿瘤显示惊人疗效,目前的免疫疗法就象药源刚刚评述的那样象是“怀特兄弟的雏形飞机”,距离“治愈癌症”好比发展到今天的航天产业,还有很长的路要走。这些颠覆性产品的改良将为下一轮突破累积经验,而不同免疫疗法的联合是目前最可行也是最有效的方案之一。
(来源:生物谷)
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