多患者会在微信咨询我们关于PD-1抗体耐药的问题，尤其是使用PD-1抗体有效的咚友。今天，菠菜给大家简单总结一些这方面的数据。仅仅是简单总结一下，说不定以后还会谈这个问题。PD-1抗体的各种临床数据一堆堆，菠菜表示亚历山大，快hold不住了。
今年4月份，JAMA杂志发表了PD-1抗体Keytruda针对恶黑患者的大型临床试验Keynote-001的分析数据[1]：205名使用Keytruda有效的恶黑患者，经过21个月的随访，74%的患者依然有效，耐药的比例在26%。具体的数据如下图：
还有一个数据：最新一期的《新英格兰医学杂志》发表了关于PD-1耐药的研究成果，后文我们会简单分析这个研究成果。这篇文章揭示了一个数据：42名有效的恶黑患者有15名发生耐药，比例35%。
所以，PD-1确实是会耐药的，不过发生的比例并不高，而且部分患者耐药之后继续使用PD-1抗体依然有效。
重要的是PD-1抗体给了患者彻底治愈肿瘤希望。有数据表明：PD-1抗体可以将恶性黑色素瘤的五年生存率从17.9%提高到35.3%，翻了一倍，而且那些活过四年的患者似乎被治愈了，因为绝大部分患者病情一直稳定。点击查看详情。
但是，还是会有部分患者会发生耐药。
最新的这一期的《新英格兰医学杂志》发表了一个研究成果[2]：科学家们经过各种基因测序和其他的科学的试验发现：JAK1、JAK2和B2M三个基因的突变可能和PD-1抗体的耐药有关。
研究人员通过对4位使用PD-1抗体有效却耐药的恶黑患者进行基因测序，对比耐药前和耐药后的基因突变序列，发现了JAK1、JAK2和B2M三个基因可能和PD-1抗体的耐药有关联，然后通过一系列的科学实验进行验证，具体是啥试验就不详细说了，肯定是科学严谨的实验。
下图是其中一位患者的肿瘤变化情况：左边的红圈是用药前的肿瘤大小，中间是PD-1有效之后肿瘤最小的时候，最右边是肿瘤复发之后变大，这是真的耐药了。
另外，今年的ASCO会议有公布过一位子宫平滑肌肉瘤的患者的病例[3]：患者使用10mg/kg的PD-1抗体Keytruda治疗，全身的肿瘤两个月之内几乎完全消失，只有一个转移灶持续增大，然后研究人员就对这位患者的原发肿瘤和这个PD-1抗体无法清除的转移灶进行了基因测序，发现这个转移灶具有一个PTEN基因的完全失活，而原发灶却有一半的PTEN正常表达。揭示了PTEN这个基因突变可能和PD-1抗体的效果关系。
最后，菠菜很严肃的告诉大家，上面这些JAK1、JAK2、B2M和PTEN和PD-1抗体耐药的关系只是科学研究的结果，并不代表一定具有临床意义。
参考文献： 1. Ribas, A., et al., Association of Pembrolizumab With Tumor Response and Survival Among Patients With Advanced Melanoma. JAMA, 2016. 315(15): p. 1600-9. 2. Jesse M. Zaretsky, etal. Mutations Associated with Acquired Resistance to PD-1 Blockade in Melanoma. July 13, 2016, at NEJM.org 3. http://meetinglibrary.asco.org/content/166429-176
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