控制率85%：“古老”的TIL细胞疗法挑战难治实体瘤

导读INTRO

权威医学杂志《Lancet Oncol》发表了利用免疫细胞治疗技术(TIL)治疗极度难治的葡萄膜恶黑的临床数据：有效率高达35%，肿瘤控制率85%！

 

这两年，肿瘤治疗领域最大的突破就是免疫治疗，尤其是PD-1抗体药物，已经让不少肿瘤患者受益，比如罹患恶黑的前总统卡特，脑转移都被治愈了，奇迹。

除了PD-1抗体，免疫治疗还包括免疫细胞治疗。比如CAR-T技术针对淋巴瘤，疗效显著，有效率高达90%，七月份可能就会获得FDA的批准；TCRT技术针对恶黑和肉瘤，有效率超过50%，国内还能免费参加临床试验：控制率100%！真正的细胞免疫治疗让“魏则西”悲剧不再重演

其实，免疫细胞治疗，还包括一个古老的疗法——TIL细胞治疗，起源于上个世纪80年代。TIL疗法对于部分实体瘤效果也非常的好，经过几百例患者的临床验证，有效率超过50%，尤其是对于皮肤黑色素瘤患者。

 

简单说，TIL疗法就是：直接从手术切下来的肿瘤组织中分离淋巴细胞，在实验室里给它们提供好吃的好喝的，几百倍几千倍的扩增起来。然后，我们可以直接把这些细胞全部回输给患者（TIL
1.0技术）；也可以经过一些筛选，把杀瘤能力超群的精兵强将挑出来，再回输给患者（TIL 2.0技术）。

2.0的技术治愈过一位晚期胆管癌的患者，威力不容小觑：洪荒之力：新技术治愈晚期肿瘤患者！

更多关于TIL技术的科普，可以先参考下面的文章：

重磅：深度解析TIL细胞疗法

惊世突破 or 谋财害命：详解肿瘤免疫细胞治疗（必读！）

今天，菠菜同学继续给大家科普一个非常值得关注的新进展：TIL细胞疗法挑战难治的葡萄膜黑色素瘤，有效率高达35%。

 

葡萄膜黑色素瘤极度难治

这几年，肿瘤免疫治疗药物PD-1抗体火爆全球，最大的受益者可能是恶性黑色素瘤患者。根据权威临床数据：PD-1抗体药物对恶黑患者的有效率高达40%，联合CTLA-4抗体药物Yervoy之后有效率甚至达到60%，有34%的恶黑患者可以通过PD-1抗体药物活5年以上。

但是，这里的恶黑指的更多的是来源于皮肤的黑色素瘤，尤其是喜欢晒太阳的老外得的那种长在体表的黑色素瘤。

有一种特殊的黑色素瘤，长在眼睛里，称之为葡萄膜黑色素瘤，发病率比较低，但是极度难治：对于晚期患者，到目前还没有标准治疗手段，化疗效果也不好；几乎没有BRAF突变，靶向药基本用不了；肿瘤突变频率很低，临床数据显示PD-1/PD-L1抗体对这类恶黑的有效率只有3%，PD-1这条路几乎也断了。

同样都是恶黑，难道就真的没有办法了吗？

 

TIL细胞疗法挑战葡萄膜恶黑

最近，权威医学杂志《Lancet Oncol》发表了利用免疫细胞治疗技术（TIL）治疗葡萄膜恶黑的临床数据[1]，有效率高达35%，肿瘤控制率85%。

临床设计：招募20位晚期葡萄膜恶黑患者，大部分患者都有肝转移和肝外转移，重度难治。其中12位患者接受过至少两种全身系统治疗，包括9位患者接受过PD-1或者CTLA-4抗体的治疗。PS：这些治疗全部没有效果，葡萄膜恶黑确实不好治疗。

入组之后，临床医生会从患者的转移灶切除一小块肿瘤组织，从里面分离并且培养足够的TIL细胞。在对患者的进行TIL回输之前，医生会对患者进行一个为期一周的化疗，主要是环磷酰胺和氟达拉滨。之后，医生给患者回输TIL细胞，同时会注射高剂量的细胞因子IL-2，剂量720000IU/kg。

临床结果：20位患者中，7位患者的肿瘤明显缩小，有效率35%，包括一位患者的肿瘤完全消失并且持续有效超过21个月，还有两位患者肿瘤持续缩小接近5个月；另外还有10位患者的肿瘤得到了控制，控制率高达85%。

必须一提的是，9位之前接受过PD-1或者CTLA-4抗体治疗的患者，3位肿瘤明显缩小，有效率33%。具体临床数据如下图：

副作用：三级副作用发生的比例67%，主要包括淋巴细胞减少，中性粒细胞减少和血小板降低，主要都是化疗带来的问题，都是安全可控的，并没有发生严重的致命副作用。

根据之前PD-1和CTLA-4抗体的临床数据，以及根据葡萄膜恶黑的肿瘤突变频率，大家一直以为这种肿瘤并不适合于免疫治疗。不过，这个临床数据的发表在一定程度上挑战了这个传统的认知，或许，这种恶黑也可以考虑免疫疗法，比如TIL细胞疗法。

更有意义的是，研究人员在给这20位患者回输TIL细胞的时候做过体外试验，发现：7位患者的TIL细胞对肿瘤细胞的杀伤能力很强，而另外10位患者的杀伤能力弱。结果，经过回输，这7位患者里面5位患者肿瘤都明显缩小，达到PR水平，而另外10位患者都没有达到PR水平。这种TIL细胞抗肿瘤活性和患者的临床效果的关系，进一步的说明了葡萄膜恶黑可能会对免疫治疗敏感。

而且，这些患者大部分都是只回输了一次TIL细胞，如果回输多次，效果可能更好；另外，我们现在还有PD-1/PD-L1抗体药物，可以解除T细胞在肿瘤微环境的免疫抑制，如果我们联合PD-1抗体药物和细胞治疗，或许，肿瘤患者可以获益更多，比如或许更多类型的肿瘤患者可以对免疫治疗敏感。

一切都有可能，我们期待着！

参考文献：
Chandran, S.S., et al., Treatment of metastatic uveal melanoma with adoptive transfer of tumour-infiltrating lymphocytes: a single-centre, two-stage, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol, 2017. 18(6): p. 792-802.