导读INTRO
详解PD-1抗体联合化疗、靶向和IDO抑制剂的最新临床数据，大幅提高有效率，迎接联合治疗的新时代!
这几年，肿瘤治疗领域，最大的进展，无疑是免疫治疗，尤其是PD-1/PD-L1抗体。
从2014年上市起，PD-1抗体就被称为“抗癌神药”，连续刷屏三年了，名副其实的刷屏小王子。
PD-1抗体确实创造了很多的奇迹。经过长期跟踪随访，PD-1抗体将晚期恶黑患者的5年生存率从17%提高到34%，翻倍，将晚期非小细胞肺癌患者的5年生存率从4%提高到16%，翻了4倍，无话可说；必须提到的是，PD-1抗体治好了罹患恶黑并且发生脑转移的美国总统卡特，成了名副其实的“总统药”，卡特也经常为它“带盐”；国内也有不少的患者获益，比如兰先生，地藏和小严：
不过，很尴尬的是：PD-1抗体对大部分晚期肿瘤患者的有效率只有20%。作为肿瘤治疗领域最大的突破，这个有效率不能让大家满意！
所以，全世界的临床医生和科学家们都在探索：如何提高PD-1抗体的有效率！可以先定个小目标，比如把有效率提高到50%。联合治疗是一个不错的选择，抗癌就像打架，一个人干不过就多找几个帮手，PD-1单药不行，我们就联合化疗、靶向或者放疗等，简单而朴素的逻辑。
据统计，2015年，全世界只有215个PD-1抗体联合治疗的临床试验（其实已经很多了）；但是，到了2017年，这个数字达到了765，翻了3.5倍！而且2017年还没过完呢……
划重点来了
2015年10月，FDA批准了PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy一线用于晚期恶黑患者，有效率高达50%-60%，而单用PD-1抗体的有效率一般只有40%。
2017年5月，FDA批准PD-1抗体联合化疗一线用于晚期非鳞非小细胞肺癌，有效率高达55%，而单用化疗有效率只有29%，联合治疗效果更好。（全网独家快讯：PD-1联合化疗成肺癌首选治疗！）
所以，现在联合治疗成了一种趋势，任何一个抗肿瘤药物都想和PD-1抗体进行联合，看看是否有机会搭上这个“万金油”，到了近乎疯狂的程度。可以预见的是，这些联合治疗肯定大部分会走向失败，当然，也会冒出成功的组合。
今天，我们给大家总结一下PD-1抗体联合治疗的一些新进展，希望感兴趣的粉丝们继续关注。但是，我们尤其提醒广大患者朋友，在看这些华丽的临床数据之前，先看看这篇文章，注意联合治疗的安全性：PD-1联合用药须警惕，副作用增加4倍
PD-1抗体联合化疗
在今年的ASCO年会，有两项值得关注的PD-1抗体联合化疗的数据：PD-1抗体联合化疗一线用于肠癌和胃癌，控制率分别为100%和92%。
一线用于胃癌-控制率100%
临床设计：招募25位晚期初治的胃癌患者。
用药剂量：PD-1抗体Keytruda，200mg，3周一次；5-FU，800mg/m2；顺铂，80mg/m2。
数据结果：25位患者中，15位患者的肿瘤明显缩小，有效率60%；8位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率92%。值得一提的是：24位患者的肿瘤都有不同程度的缩小，也就是说这些患者的肿瘤都能控制住，具体数据如下图：
不良反应：联合治疗，副作用必须大！76%的患者发生过3-4级的副作用。其中有3位患者由于副作用太大停止过止治疗，分别是由于口腔炎症、听觉迟钝和肌酐升高。
一线用于肠癌-控制率100%
临床设计：招募30位晚期初治的肠癌患者，其中3位属于MSI-H类型。
用药剂量：PD-1抗体Keytruda，200mg，三周一次；FOLFOX方案联和亚叶酸，OX 68 mg/m2，亚叶酸 400 mg/m2，5FU 320 mg/m2。
数据结果：经过平均6个月的随访，30位患者中：16位患者肿瘤明显缩小，包括一位患者肿瘤完全消失，有效率53%；另外14位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率100%。
不良反应：联合治疗的副作用比较大，研究人员还曾经调整过化疗药物的剂量。调整后，发生治疗相关3-4级严重副作用的比例仍然高达36.4%，患者朋友一定注意，切勿盲目模仿。
PD-1抗体联合IDO抑制剂
PD-1抑制剂联合IDO抑制剂是今年ASCO年会的一个亮点。根据已经公布的临床数据，联合方案可以将有效率提高到35%-50%，疾病控制率提高到60%左右，值得关注。
二线用于非小细胞肺癌-控制率63%
临床设计：招募43位铂类化疗失败的NSCLC患者。84%的患者都有吸烟史。
用药剂量：经过第一阶段的剂量爬坡，大部分患者使用的是IDO抑制剂Epacadostat 一天两次，每次100 mg；PD-1抗体Keytruda 是200mg，三周一次。
数据结果：在40位可评估的患者中，14位患者的肿瘤明显缩小，有效率35%；11位患者的肿瘤稳定不进展，控制率63%。值得一提的是，PD-L1高表达的患者的有效率是43%，而PD-L1低表达的患者的有效率也有35%。
不良反应：常见的副作用是疲劳、关节痛和转氨酶升高，总体安全可控。
另外，大会还公布了IDO抑制剂联合PD-1抗体用于头颈鳞癌、膀胱癌和肾癌患者，有效率在30%-35%，控制率在50%-62%之间。（ASCO前瞻！大幅提高PD-1抗体有效率，IDO抑制剂来帮忙）
PD-1抗体联合靶向治疗
从2016年的ESMO年会到今年的ASCO年会，都有不少PD-1联合靶向治疗的临床数据，尤其值得注意的是PD-1抗体联合靶向药E7080、XL184（卡博替尼）和阿昔替尼，这三种组合国内的不少患者也用过，反馈还不错。
联合乐伐替尼-控制率100%
乐伐替尼也叫E7080，是一个多靶点的抑制剂，靶点包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret，在肝癌中的数据不错，副作用不是很大。（一个屡创奇迹的抗癌新药-E7080）
①2016年的ESMO年会公布了PD-1抗体Keytruda联合E7080用于多种肿瘤的小规模临床数据，控制率高达100%。
临床设计：招募13名晚期肿瘤患者，包括2名非小肺癌、8名肾癌、2名子宫内膜癌和1名恶性黑色素瘤。
用药剂量：E7080的剂量是20mg和24mg两种，Keytruda是200mg三周一次。
数据结果：13名患者中7位肿瘤缩小，有效率54%；6位患者肿瘤没有长大，疾病控制率100%。具体临床数据如下图：
不良反应：常见的副作用包括肝损伤、疲劳、高血压、关节痛和食欲减退等。24mg的剂量有点高，20mg还可以接受。
②2017年的ASCO年会公布了PD-1抗体Keytruda联合E7080用于子宫内膜癌的临床数据，肿瘤控制率96%。
临床设计：招募了23位晚期子宫内膜癌患者，大部分都至少接受过一次系统治疗。
用药剂量：E7080的剂量是每天20mg；PD-1抗体Keytruda的剂量是200mg，3周一次。
数据结果：23位患者中，11位患者肿瘤明显缩小，有效率高达48%；另外，还有11位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率96%。具体的临床数据如下：
不良反应：常见的副作用包括高血压、疲劳、关节痛、腹泻和恶心，总体安全可控。如果患者的副作用实在太大，可以考虑调整剂量。
联合卡博替尼-控制率71%
卡博替尼（也叫XL184）是一个多靶点的靶向药物，包括MET和VEGFR2靶点，已经被FDA批准用于治疗甲状腺癌和肾癌。有数据表明184可以有调节肿瘤患者免疫功能的作用，所以研究人员设计了这个临床试验，探索184和Opdivo是否联合使用会更好。
临床设计：招募了24名患者，包括尿路上皮癌、膀胱癌、生殖细胞癌、前列腺癌等泌尿生殖系统相关的肿瘤患者。
用药剂量：184每天40mg或者60mg联合Opdivo 1mg/kg或者3mg/kg，Opdivo 2周一次。
数据结果：18位可以评估的患者6位肿瘤缩小至少30%，有效率是33%；7位患者肿瘤稳定不进展，所以疾病控制率是71%。
不良反应：常见的副作用包括腹泻、声音嘶哑、血小板降低、低钠、中性粒细胞减少、疲劳等，没有严重的致死的副作用，不过有的患者由于副作用比较大需要减量使用。最后，研究人员认为184联合Opdivo的副作用可控，不过184的剂量60mg太高，40mg联合3mg/kg的Opdivo不错。
联合阿昔替尼-控制率71%
阿昔替尼是一个抗血管生成的药物，已经被批准在肾癌的二线用药。研究人员研究了阿昔替尼联合PD-1抗体Keytruda针对晚期肾癌患者的安全性和有效性。
临床设计：招募52名没有接受过系统性治疗的晚期肾癌患者。
用药剂量：阿昔替尼每天两次，一次5mg；PD-1抗体2mg/kg，21天一次。
数据结果：52名患者中35名患者肿瘤缩小，包括2位患者肿瘤消失，有效率67.3%；11名患者肿瘤没有长大，疾病控制率88%。
不良反应：常见的副作用包括高血压、腹泻、头疼、低钠血症和转氨酶升高。四位患者由于肿瘤进展退组，6位患者由于副作用太大退组。
PD-1抗体联合其他治疗
除了上面这些，还有PD-1抗体联合新的免疫治疗靶点LAG-3和溶瘤病毒的联合治疗的尝试，具体可以参考：
咚咚提醒
关于PD-1抗体的联合治疗，虽然有这么多不错的临床数据，但是大家还是谨慎对待，毕竟这些临床数据都是入组人数很少的临床试验，不一定具有代表性。联合用药的时候可能会出现不可控的副作用，这一点也一定也考虑到，安全第一。
下面是之前咚咚肿瘤科采访陈列平教授关于PD-1抗体联合治疗的一些观点，供大家参考。
陈教授：我个人谨慎看待这些联合治疗的手段，因为目前的联合治疗更多的是一些随机的甚至是有些盲目的联合。比如，某药企恰好有个其他什么药，他们希望和热门的PD-1/PD-L1抗体联合，期待能有好的效果。这些联合治疗现在大多是由药物公司在导向，很多都缺乏科学依据。当然，任何新生事物，一开始都是不完美的；就像西部大开发，刚开始的时候大家比较盲目，一窝蜂的去做，抢到一块算一块，到后来，热情冷却下来，渐渐地就会理性地去分析问题，总结经验教训，然后效果就会好很多。目前这种阶段，可能会持续3-5年，等这一批盲目的尝试，该失败的都失败了以后，大家就会更理性地看待联合治疗，然后设计出更合理的临床试验。科学的进展需要很长时间的艰苦探索和点滴积累，不是天上掉馅饼，捡到就可以吃的；中间还有很多的挫折，最终才会有一个理想的结果。科学进步的每一步，从基础研究到临床应用，都需要很长的时间，希望患者能够理解。
参考资料：
[1]http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_187177.html
[2]http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_185971.html
[3]http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_185625.html
[4]http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_183499.html
本文仅供医学药学专业人士阅读
X