国外专家：PD-1抗体临床经验分享

1、目前，PD-1抗体对哪些癌症效果比较好?

鉴于PD-1抗体的临床数据，FDA已经批准BMS的Opdivo抗体用于恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾细胞癌，批准了默沙东的Keytruda抗体用于恶性黑色素瘤和非小细胞肺癌;针对肝癌、结直肠癌和霍奇淋巴瘤等癌症的小型临床数据也值得关注。另外，罗氏的PDL1抗体Atezolizumab已经拿到好几种癌症的突破性药物地位。

2、患者进行PD-1抗体治疗的时候身体需要满足什么条件？

PD-1抗体对患者的身体要求不是很高，因为副作用很小。对肝功能的要求是胆红素不能超过正常的1.5倍，超过之后再用就要小心了，多注意观察肝功。对血常规的要求也不高，血小板很低也可以给药，PD-1药物不影响骨髓造血功能。对肾功能要求不高，不太正常也可以的，最好正常，因为它不通过肾代谢。对于很晚期的患者，由于PD-1起效的时间比较长，如果患者的身体状况很差，而且有很大的肿瘤，建议谨慎使用，一般要求预期的生存期至少2-3个月。对于一般患者来说，处在稳定期的时候使用的益处可能会更好。

另外，在临床试验中，有自身免疫病（红白狼疮，类风湿性关节炎，溃疡性结肠炎）活动期的患者不建议使用PD-1治疗，可能有较大的危险。如果患者自身免疫病处于稳定期的，可能可以尝试，但是危险依然非常大，一定谨慎。临床试验中，有自身免疫病的患者都是不能参加的。

3、PD-1抗体有导致肺炎的风险，使用之前有必要接种肺炎疫苗吗?如果患者使用之前没有接种疫苗，使用之后还能接种吗？

PD-1可能会导致一种类似自身免疫病的肺部炎症，比例不高，不超过10%。这种肺炎不是细菌性的肺炎，不能用抗菌素，需要用激素处理。肺炎疫苗是可以用的。关于什么时候接种，还有一定的争论。建议尽量不同时用，如果实在避免不了，就一块好用好了，一般不会有什么危险，但是具体有没有作用难说，所以还是能提前用就提前用。田刚医生的患者也有在PD-1期间使用感冒疫苗的，没有什么问题。

4、根据您的临床经验，PD-1抗体使用之后的常见副作用是什么？严重吗？

副作用真的很少见。产生的副作用多数是免疫性的炎症导致的问题，比如免疫性的肺部炎症和免疫性的结肠炎。一位患者出现了很罕见的血小板减少性紫癜，停药之后，给了激素治疗，继续使用PD-1，也没有问题。一般也需要查查甲状腺功能，PD-1可能引起甲状腺功能低下和亢进。

有一例患者，发生免疫性的肝炎，转氨酶是正常值的50倍以上，住院三周，这种副作用很少见。大部分患者都是没啥明显的副作用，包括70岁以上的患者。

5、PD-1抗体使用之后副作用的发生和效果有关系吗？

没有明显的关系。有人会认为自身免疫的副作用出现的越厉害效果可能越好，但是这个也是没有足够的临床试验证实。本来PD-1的副作用就很小，所以患者注射之后没反应也很正常。上面说的那一例严重肝炎的患者并没有效果。

6、PD-1抗体使用之后，要定期检查什么指标？

每次用药之前查肝肾功能，电解质和血象指标。每次用药前都会查，中间不会查。要是患者有症状也会查查甲状腺功能，看看是不是异常，然后对症治疗。

7、PD-1抗体需要使用多久才能评价效果？

如果病人没有症状证明疾病进展，一般2-3个月CT检查一次。临床试验中也是2-3次给药才做一次CT检查肿瘤大小变化。如果患者各方面状态都很好，建议3个月检测一次。另外，免疫治疗也有导致假进展的可能，所以在临床试验中，如果第一次CT患者肿瘤增大，还是可以继续进行治疗看第二次CT的结果。

8、如果使用PD-1抗体治疗之后如果效果很好，也会耐药吗？

有些患者确实会有耐药发生，有些患者在8-10个月的时候可能会慢慢耐药，不同患者耐药时间也很不一样。根据一些临床试验的结果，长期有反应的患者大概不到20%，参考肺癌的几个三期临床试验。如果发生了耐药，建议换药继续治疗。目前，也没有被证实的能延缓耐药的方法。

9、在肿瘤的免疫治疗方面，除了PD-1抗体，还有别的新药或者疗法值得期待吗？

在恶黑治疗方面，有一个叫做T-Vec的溶瘤病毒疗法，可以直接注射到表皮肿瘤组织中，FDA已经批准。病毒会在肿瘤细胞中复制并破坏肿瘤产生免疫反应。这种疗法不仅导致局部的肿瘤缩小，有些患者还会表现出转移处的肿瘤缩小的现象，很值得关注。

CTLA-4抗体现在也有在做肺癌的临床试验，可以关注。我们中心以前也做过一些肿瘤疫苗的临床试验，效果不好。

现在CAR-T也很值得关注，目前临床试验局限在在淋巴癌和血液病中，还处在早期阶段，很有希望；在实体瘤中也开始了一些临床试验，但是花费可能会比较大。

小分子药物和化疗药物联合PD-1类的抗体也值得关注，靶向治疗和化疗会造成肿瘤损伤，可能进一步增加机体的免疫反应，如果联合PD-1抗体效果可能更好，这里有一个很关键的问题是和PD-1如何联合，是分开用还是一块用，这里需要更多的临床数据摸索和证实。

田刚：医学博士，分子生物学博士，肿瘤专科医生，现为美国田纳西州韦斯特肿瘤中心血液医师，拥有美国多个州的行医执照，美国临床肿瘤学家协会(ASCO)、美国血液学家(ASH)协会、美国医生学院和美国内科学会成员，美国国家综合癌症网络(NCCN) 准则委员会肝胆癌症小组成员；担任超过50个II/III 期临床试验负责人(PI or Sub-PI)和I期临床试验的负责人(PI)，具备3年的CTLA-4抗体临床使用经验和2年的PD-1抗体临床使用经验。现已入驻咚咚肿瘤科，欢迎咨询。