2周前，萝卜医生曾经在咚咚肿瘤科介绍过一类名字特别奇葩的新药：组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi），这类药或许能够克服抗血管生成类药物的耐药。
今天，萝卜医生给大家介绍一类与之有几分相似的另外一大类药物：DNA甲基化转移酶抑制剂（DNMTi）。
抑制剂不用说了，重点先科普一下：甲基转移酶。上次萝卜医生提到，组蛋白被乙酰化以后，DNA就活跃起来了，就开始了繁忙的工作（当然这工作有可能是干好事，也有可能是干坏事啦）。于此相反，DNA要是被”甲基化“以后，就像被点了穴一样，这段DNA就进入了休眠状态，不工作了。
上图中，那两个亮瞎狗眼的东西就是甲基化，被它锁定的这段DNA就暂时不再继续工作，进入休眠状态了。
那么， 甲基转移酶，是干什么的呢？就是一个扛着甲基，到处想去把DNA搞休眠的家伙，有点类似于小时候玩的“木头人”游戏（“一二三，我们都是木头人，不能说话不能动）。
癌细胞就巧妙地利用了这种大自然中存在的调控机制，在那些抑癌基因的DNA上，添加了很多的甲基，从而把这些抗癌的有生力量都休眠了；从而，让癌细胞可以不受控制的生长。
可想而知，为了抗癌，我们就要负负得正，研发抑制甲基转移酶的药，这类药就是DNA甲基转移酶抑制剂，DNMTi。目前上市的DNMTi有不少，如地西他滨等，已经用于血液肿瘤，疗效不错。
最近，美国约翰霍普金斯大学医学院（这是美国排名前三的医学院）的科学家发现了一个有趣的现象：这类药物，还能激活免疫系统。
原来，故事要从几百万前开始说起：那时候，地球上流行一种类似于艾滋病的逆转录病毒，但是咱们的祖先厉害着呀，不仅没有被这类病毒弄死，反而把它们收编了。现在这类病毒已经成为人类DNA中“自古以来不可分割“的一部分了，简称为ERV。有数据统计，在人类的遗传物质中，ERV要占到8%的份额——好好反省一下吧，你祖传的遗传物质中，8%的成分，是病毒，是不是好可怕！
这类病毒虽然已经被人类收编了，但是进化的过程中，人类为了预防它们哪天再重新活跃起来，兴风作浪，于是就派甲基转移酶，把它们的DNA都给密密麻麻地甲基化掉了，也就是都给点了穴，压在了五指山下，看它们还敢不敢胡来。
那么好了，一旦病人开始吃上DNMTi这类药物的时候，ERV身上的甲基化也会被一定程度上移开，那么这些病毒就有可能象征性地活跃起来，一旦它们开始活跃的时候，人体的免疫系统就受到了刺激，就开始赶紧跑过去把它们企图造反的行为压制在萌芽状态。因此，DNMTi的使用，并不会导致ERV真正被激活，危害人类，毕竟这类病毒已经被人类收编了几百万年，人类早就进化出对付它们的三十六计。
然而，ERV企图活化，刺激了免疫系统，这对于癌症病人，或许是一件好事：因为研究者发现，被激活的免疫系统，除了能对付ERV以外，还顺手抗了一把肿瘤——DNMTi，这类药，就是打草惊了ERV这条蛇，又借被激活的免疫系统这把刀，杀了罪恶的癌——大千世界，无奇不有，好不有趣！
而且，科学家还发现，这因为这类药物能激活免疫系统，它们能和现在已有的免疫治疗，比如CTLA-4抗体，PD-1抗体等药物发挥协同的抗癌作用：
上面这幅图，就展示了恶性黑色素瘤模型中，地西他滨单独用、CTAL-4抗体单独用、地西他滨+CTLA-4一起用，随着时间推移，肿瘤体积的变化。从上图中，可以明显看出：地西他滨+CTAL-4抗体一起用，疗效最好。
更进一步，从下面这张不同浓度地西他滨联合CTLA-4抗体的图中，我们发现：0.1-0.2mg/kg的地西他滨+CTLA-4抗体，似乎疗效最好。当然，这只是小鼠的数据，并不能直接照搬照抄到人身上。
目前，中国解放军总医院，301医院的专家们正在开展地西他滨联合PD-1抗体治疗晚期肿瘤的临床试验，感兴趣的病友可以去联系一下。
参考文献：
[1]Chiappinelli KB, Strissel PL, Desrichard A, et al. Inhibiting DNA Methylation Causes an Interferon Response in Cancer via dsRNA Including Endogenous Retroviruses. Cell. 2016 Feb 25;164(5):1073
[2]Yang H, Bueso-Ramos C, DiNardo C, et al. Expression of PD-L1, PD-L2, PD-1 and CTLA4 in myelodysplastic syndromes is enhanced by treatment with hypomethylating agents. Leukemia. 2014 Jun;28(6):1280-8
[3]Ørskov AD, Treppendahl MB, Skovbo A, Holm MS, Friis LS, Hokland M, Grønbæk K. Hypomethylation and up-regulation of PD-1 in T cells by azacytidine in MDS/AML patients: A rationale for combined targeting of PD-1 and DNA methylation. Oncotarget. 2015 Apr 20;6(11):9612-26.
本文仅供医学药学专业人士阅读
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